胆道恶性肿瘤（BTC）主要包括胆囊癌和肝内外胆管癌，绝大多数BTC为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差。在肿瘤精准治疗观念下，免疫联合化疗/靶向治疗将是未来主要发展趋势。全球首个也是唯一*一个获得三阳结果的III期研究——TOPAZ-1研究开启了免疫一线治疗的新篇章。
《例例非凡》——胆道肿瘤临床病例解析，从不同视角提升临床思维，促进专业学术及临床经验分享。
本期由上海交通大学医学院附属瑞金医院陈拥军教授团队分享了2例胆管癌转化治疗+辅助治疗病例：两例肝门部胆管癌患者均经过度伐利尤单抗联合化疗抗肿瘤治疗，肿瘤退缩，肿瘤标志物CA199明显下降，成功实现了转化治疗，获得了手术治疗机会，术后继续使用原免疫联合方案或免疫+口服化疗药物辅助治疗。术后6个月影像学复查，均未发现疾病复发。
病例介绍
病例分享
上海交通大学医学院附属瑞金医院肝胆外科
医学博士 主治医师
上海市医学会数字医学专委会青年委员会委员
上海市生物医学工程学会医用机器人专委会委员
擅长各类肝胆良恶性疾病的外科诊治开展多种影像技术在肝胆微创手术中的应用（MR三维重建、MR功能显像、荧光腹腔镜、术中超声造影、RVS等）
2018年赴法国巴黎短期学习访问，学习腹腔镜肝脏手术
基本情况
患者，男性，64岁。
主诉：全身瘙痒1月余。
现病史：患者于皮肤病医院就诊，予外用药（具体不详）涂抹后症状无缓解，遂来我院就诊。我院查肿瘤标志物CEA 5.87ng/ml，CA199 4026U/ml，胆红素、γ-GT、AKP增高，2022.10.14我院腹部磁共振增强示肝门部胆道梗阻。
既往史：糖尿病史10年，口服二甲双胍1#bid、盐酸吡格列酮片1#bid，血糖控制可。数十年前确诊乙肝小三阳，后定期复查。17年前车祸致左上肢骨折，行手术治疗，术中有输血，具体不详。
辅助检查
血常规、DIC：无明显异常。
血生化：丙氨酸氨基转移酶51IU/L、天门冬氨酸氨基转移酶44↑IU/L、碱性磷酸酶172↑IU/L、γ-谷氨酰基转移酶180↑IU/L、总胆红素189.9↑mmol/L、直接胆红素101.0↑mmol/L。
肿瘤标志物：CEA 5.31↑ng/mL、CA199 3379.0↑U/mL。
影像学检查：磁共振显示，肝门胆管癌，累及左右肝管及汇合区、肝总管、邻近肝实质，肝内胆管明显扩张、局部呈囊状扩张，门脉左支局部受侵；下腔静脉肝内段显示欠清。肝内小囊性灶影。脾略大。腹膜后稍大淋巴结显示。胆囊炎改变（图1）。
图1 影像学检查（磁共振）
诊断
肝门胆管癌（肝门+肝内病灶）；梗阻性黄疸。
治疗经过
退黄：通过经皮肝穿刺胆道引流术（PTCD）引流，日均引流1000ml胆汁。经保肝退黄、营养支持治疗20天，总胆红素从189mmol/L降至86mmol/L。
2022.10~2023.02 行度伐利尤单抗（1500mg Q3W）联合GEMOX（吉西他滨1580mg+奥沙利铂134mg）抗肿瘤治疗4个疗程。
2023.03 行肝门胆管切除+左半肝+尾状叶切除+胆肠R-Y吻合术。
2023.03~2023.05 术后辅助治疗：术后1月起再行两次度伐利尤单抗联合GEMOX治疗。
复查结果
经度伐利尤单抗联合GEMOX治疗4个疗程，肿瘤标志物CA199降至2209U/ml。影像学检查示：右肝管侵犯范围回缩，左支门脉稍恢复，肝内病灶稍缩小（图2）。
图2 治疗后影像学检查
术后肝门胆管根治标本+左半肝切除标本病理结果：高-中分化胆管癌，累及肝门胆管、周围脂肪组织及肝脏实质，肿瘤紧邻肝脏烧灼缘，脉管癌栓（-）、神经侵犯（+）。补充评价胆管治疗后反应，镜下见瘤床内纤维组织增生，泡沫细胞聚集及较多炎细胞浸润（约占25%），肿瘤坏死约占5%，肿瘤细胞残留约占70%。
经手术和术后辅助治疗，患者的CA199降至29.5U/ml（图3）。
图3 CA199变化
基本情况
患者，女性，59岁。
现病史：我院肝胆脾磁共振（平扫+动态增强）示肝尾叶见直径约18mm稍长T1稍长T2信号影。DWI呈稍高信号，增强扫描呈轻度渐进性强化。肿瘤标志物CA199 52.8U/mL。
图4 肝胆脾磁共振（平扫+动态增强）检查
既往史：5年前在外院行左半肝切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫+右肝管空肠吻合术，术后病理示左半肝肝门部胆管中-低分化腺癌伴坏死。复查时发现肝尾叶新增异常信号结节伴代谢增高，考虑恶性。
诊断
左半肝肝门部胆管中-低分化腺癌。
治疗经过
2022.11.24~2023.05 行度伐利尤单抗（Q3W）联合GEMOX（吉西他滨+奥沙利铂）抗肿瘤治疗8个疗程。
2023.05.31 行肝尾状叶病灶切除术。
术后1个月 行免疫+口服化疗药物辅助治疗。
复查结果
经度伐利尤单抗联合GEMOX治疗8个疗程，影像学复查示尾状叶病灶明显缩小（图5），肿瘤标志物CA199从52.8U/ml降至11.2U/ml（图6）。
图5 影像学检查
图6 CA199变化
术后肝尾状叶肿物病理诊断：肝组织局灶见纤维组织增生伴淋巴细胞浸润，部分区域囊性变，内含黏液样无定型物质，未见肯定的异型成分，结合病史符合治疗后改变。
术后6个月影像学复查，病灶区域未见复发（图7）。
图7 术后6个月影像学检查
病例点评
上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科副主任、肝胆外科主任
上海市医学会普外科分会肝脏外科学组副组长
国家卫健委能力建设和继续教育外科学专家委员会胆道外科专委会 委员
中国抗癌协会肝癌专委会委员
中国医师协会肝癌专委会委员
中国研究型医院学会消化外科分会委员
中国研究型医院学会加速康复外科专委会委员
中国老年医学会普外科分会 委员
中国医促会肿瘤免疫治疗分会 常务委员
国际肝胆胰协会中国分会肝血管瘤专委会委员
全球范围内免疫和靶向治疗临床研究的深入探索和实质性突破，使胆管癌已经进入了免疫联合治疗及精准靶向治疗时代。尤其是基于III期TOPAZ-1研究的三阳性结果（OS、PFS、ORR），度伐利尤单抗联合化疗已成为国内外权威指南推荐的转移性或不可切除胆管癌一线治疗的标准方案。
然而，目前针对初始不可切除胆管癌患者的转化治疗仍存在多个问题悬而未决。例如，选择何种方案进行转化治疗、转化治疗成功后何时进行手术治疗以及术后辅助治疗选择何种方案，这些问题尚缺乏指南明确的推荐意见和用药指导。这两个胆管癌病例和度伐利尤单抗联合化疗转化治疗胆道恶性肿瘤（BTC）的临床研究结果为上述问题提供了重要启发。
病例1是一名肝门胆管癌患者，入院时表现为梗阻性黄疸（总胆红素189.9mmol/L）和肿瘤标志物显著升高（3379.0U/mL）。经过PTCD引流、保肝退黄和度伐利尤单抗联合化疗抗肿瘤治疗4个疗程后，影像学检查显示右肝管侵犯范围回缩，肝内病灶稍有缩小，肿瘤标志物CA199明显降低，使患者获得手术治疗机会。术后继续原免疫联合方案辅助治疗，CA199降至29.5U/ml，有效巩固了治疗效果，并降低了术后复发的可能性。
病例2同样是肝门胆管癌患者，在复发后就诊。完成了8个疗程的度伐利尤单抗联合化疗抗肿瘤治疗后，影像学复查显示尾状叶病灶明显缩小，肿瘤标志物CA199明显下降，表明缩瘤效果明显，疾病得到了有效控制，为后续的手术治疗创造了条件。术后病理结果提示实现了病理完全缓解（pCR）。术后1个月患者接受了免疫+口服化疗药物辅助治疗，6个月复查未发现病灶区域复发。
这两个病例突出展示了度伐利尤单抗联合化疗在胆管癌转化治疗和术后辅助治疗中的出色抗肿瘤活性。与此相符，多中心、随机、开放标签II期临床研究——DEBATE研究显示，度伐利尤单抗联合化疗转化治疗潜在可切除BTC患者也表现出良好的缩瘤效果，缓解率为36%，且安全性良好。
以上病例和临床研究所展示的抗肿瘤活性极为鼓舞人心，为未来的临床决策提供了有价值的参考。然而对于上述提及的胆管癌转化治疗及辅助治疗问题的全面理解，仍需依赖于更大规模、更长期的临床试验。期待更多积极探索为临床医生提供更为明确和精准的用药指导，从而使患者生存获益。
*截至2023年11月9日
排版编辑：肿瘤资讯-Chloe
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