胃癌作为我国高发的消化道恶性肿瘤之一，具有发病率、死亡率“双高”的特点。由于胃癌早期症状不典型、早期筛查意识薄弱，目前我国胃癌的早诊率不足 10%，多数患者就诊时已为进展期或晚期。近年来，免疫治疗在肿瘤多瘤种治疗领域的持续突破为中晚期胃癌带来了新希望。其中，我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗在晚期胃癌领域布局了重磅III期临床研究RATIONALE-305，得到了国际上的普遍认可，值得关注和期待。
【肿瘤资讯】特邀江苏省肿瘤医院肿瘤内科郭仁宏教授进行专访，分享胃癌免疫治疗的挑战和最新进展。
本期特邀专家—郭仁宏 教授
江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
国家三级心理咨询师
中国“年度好大夫”荣誉称号获得者（连续两届）
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常委
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专业委员会常委
江苏省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会腹膜肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省健康产业研究会肿瘤防治专业委员会副主任委员
中国抗癌协会(CACA)神经内分泌肿瘤专业委员会委员
中国医院协会医疗技术应用专委会专家智库胃肠肿瘤MDT江苏专家组副组长
中国医院协会医疗技术应用专委会专家智库肺癌MDT江苏专家组成员
科普中国特聘医学科普专家
国家卫健委全国12320管理中心特聘健康科普医学专家
江苏省抗癌协会传统医学委员会常委
江苏省老年医学学会肿瘤学分会委员
江苏省肿瘤防治联盟食管癌及肝胆胰肿瘤专业委员会委员
江苏省研究型医院学会医学科普工作委员会委员
南京市爱卫会南京市卫健委工作专家库成员
南京卫生信息学会肿瘤防治信息专业委员会委员
南京市科普作家协会理事
i Hope 江苏学院创始人
科普公众号《郭仁宏医生》创始人
打破困局，胃癌迎来免疫治疗新时代
郭仁宏教授：消化系统包括食管、胃、结直肠、肝、胆、胰等器官，恶性肿瘤约占我国全部肿瘤的40%，其中，胃癌发病率和死亡率位居前列。目前，内镜、手术、药物治疗是胃癌的主要治疗手段。对于早期及可切除的进展期胃癌，内镜下治疗或手术切除能够达到根治效果。对于不可手术切除的胃癌，药物治疗是主要的治疗方法。以氟尿嘧啶类、铂类、紫杉醇类为核心的化疗药是中晚期胃癌的主要治疗药物。但是，由于继发耐药、原发耐药的问题，对肿瘤控制有限。
人表皮生长因子受体－2（HER2）是重要的肿瘤治疗靶点，HER2阳性胃癌对于曲妥珠单抗治疗有效。但是遗憾的是胃癌HER2阳性比例较低，根据国内多中心大样本检测结果，胃癌HER2阳性率仅为8.8%[1]，因此，大部分胃癌患者无法接受抗HER2靶向治疗。近年来抗血管生成治疗在胃癌治疗中表现出一定的效果，包括小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼、血管内皮生长因子受体（VEGFR）封闭抗体雷莫西尤单抗被推荐用于二线及以上晚期胃癌的治疗。总体而言，目前，胃癌化疗、靶向治疗选择仍然有限，治疗效果不够理想，需要继续开发新的治疗手段。
近年来，免疫治疗作为一种新型肿瘤治疗手段取得了可观的进步，已经开发的免疫治疗手段包括免疫检查点抑制剂（ICIs）、T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）细胞治疗、肿瘤疫苗等。此外，科学家利用人体免疫机制直接发动对肿瘤细胞的攻击，包括人为制造抗体或肿瘤杀伤免疫细胞，例如：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗。目前临床获批上市的肿瘤免疫治疗药物主要包括ICIs和CAR-T两类。
全球最大规模的肿瘤基因组研究项目TCGA将胃癌划分为4种分子亚型：MSI、EBV、GS和CIN型。其中，MSI型胃癌由于错配修复基因异常，基因突变率较高，对肿瘤较为敏感。EBV亚型为EBV感染型胃癌，具有较高的免疫源，推测其对免疫治疗有较高的治疗反应率。GS和CIN型胃癌基因组整体突变率较低，可能对免疫治疗不敏感。在TCGA研究中，MSI、EBV型胃癌的比例合计为30.5%，提示免疫治疗在胃癌中具有较大潜力[2]。后续的研究证实了ICIs在胃癌治疗中的作用。目前，ICIs已被指南推荐用于胃癌的一线及后线治疗。
免疫治疗不断刷新晚期胃癌生存，平衡疗效和安全是关键
郭仁宏教授：个人认为，最值得关注的国产原研免疫治疗药物是替雷利珠单抗。替雷利珠单抗是成功经Fc段改造的创新型PD-1单抗，具有高效、低毒的抗肿瘤活性。今年2月23日，替雷利珠单抗获国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合氟尿嘧啶和铂类药物化疗用于PD-L1高表达的局部晚期不可切除的或转移性胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗。值得关注的原因有以下几个方面：
第一，独具匠心的药物结构，替雷利珠单抗是百济神州自主研发的一款人源化IgG4 PD-1单抗。替雷利珠单抗Fc段经基因工程改造，能够最大限度的减少与巨噬细胞中的Fc受体结合，最大程度的保留效应性T细胞数量及功能，同时，也能减少巨噬细胞因其的不良反应，使得替雷利珠单抗的抗肿瘤活性更强、更安全。与此同时，替雷利珠单抗的抗体结合片段（Fab段）能特异性结合PD-1，与同类ICIs相比，亲和力更高。
第二，既往已有成功研究积淀。早在2020年，替雷利珠单抗在RATIONALE 205研究中的成功，就证实了对于局部晚期或转移性胃癌／胃食管结合部癌（GC/GEJ）患者，予以替雷利珠单抗联合化疗一线治疗，可以给此类患者患者带来持久的生存获益趋势[3]。
第三，RATIONALE 305研究设计既考虑到中国胃癌患者的特殊性，又兼顾国际化布局。该药在今年的获批是基于全球多中心的RATIONALE 305研究的结果。该研究是一项在全球人群中开展的双盲、随机对照III期研究，纳入了13个国家和地区的997例非HER2阳性局部晚期不可切除或转移性G/GEJ患者，其中近半数来自中国以外地区。
第四，入组患者更贴近临床一线实际。患者入组后按1:1随机分入研究组（替雷利珠单抗+化疗）和对照组（安慰剂+化疗）。为了与临床一线治疗用药情况更贴近，两组患者均允许使用奥沙利铂+卡培他滨和顺铂+5-FU两种化疗方案，且研究者可根据患者情况选择是否进行维持治疗，可选择的维持方案为免疫治疗/安慰剂±卡培他滨。
第五，研究结果刷新了晚期胃癌生存纪录，中国人群获益更为显著。研究结果显示，在全球人群中，替雷利珠单抗+化疗一线治疗PD-L1表达阳性患者的中位总生存期（OS）达到17.2个月，较对照组延长了4.6个月（HR 0.74，P=0.0056）。从长期生存结果来看，使用替雷利珠单抗+化疗一线治疗的患者2年生存率为38.3%，较对照组提高了13.4%。值得关注的是，对于亚洲人群，替雷利珠单抗+化疗组的中位生存更是高达19.3个月，降低死亡风险30%，力证了该方案治疗中国人群能带来显著的生存获益。
第六，持续缓解，为延长生存提供了可能。此外，替雷利珠单抗联合化疗组也拥有更强的缩瘤效果和更持久的缓解时间，两组客观缓解率（ORR）为50.4% vs 43.0%，中位缓解持续时间（DoR）为9.0 vs 7.1个月，中位无进展生存期（PFS）为7.2 vs 5.9个月（HR 0.67）。22.3%患者无进展生存超过2年，出现缓解患者中接近40%的患者持续缓解超过28个月，让患者可以有机会等到未来更突破性的治疗。
第七，低毒，保障患者生存质量。在安全性方面，替雷利珠单抗+化疗组与对照组的≥3级治疗相关不良反应（TEAE）发生率相似。替雷利珠单抗+化疗组的生活质量优于对照组，对整体胃癌症状带来明显改善，并对疲劳、疼痛/不适和上消化道症状具有改善趋势。
免疫治疗时代下晚期胃癌的转化治疗探索
郭仁宏教授：手术切除是胃癌的主要治愈性治疗方法，但诸多进展期胃癌患者在诊断时存在不可切除的限制，例如：局部浸润、腹膜播散、肝转移或区域外淋巴结转移等。对于具有单一无法治愈因素的进展期胃癌患者，进行胃癌转化治疗是一种新型的颇具潜力的治疗方式，可以通过全身治疗降低肿瘤分期或疾病控制后，进行治愈性切除，为延长患者生存期提供了新途径。
免疫治疗进行胃癌转化治疗的可行性如何呢？现有研究表明，PD-1单抗可安全地与曲妥珠单抗和化疗药物联合使用，70%的患者在6个月时无进展，证实免疫检查点抑制剂协同抗HER2治疗在HER2阳性晚期胃癌患者中具有良好的活性。与此同时，PD-1单抗联合血管生成抑制剂治疗进展期胃癌亦显示了良好的安全性和抗肿瘤活性。
值得注意的是，在RATIONALE 305研究中，替雷利珠单抗联合化疗组也拥有较强的缩瘤效果和更持久的缓解时间。表明对于不可切除胃癌患者，替雷利珠单抗联合化疗有望给此类患者可观的疾病控制和较高的转化率。与此同时，在围手术期免疫治疗方面，替雷利珠单抗联合化疗同样表现不俗。去年登陆Frontiers in Oncology的WuhanUHGI001研究显示，替雷利珠单抗联合SOX方案用于进展期GC/GEJ新辅助治疗的pCR率达到25%，主要病理缓解（MPR）率达到53.1%。提示免疫联合治疗在GC/GEJ的新辅助治疗中可能具有良好的应用前景[4]。
[1] 黄丹，李君，秦蓉，等. 中国人 40842 例胃腺癌 HER2 多中心检测结果分析 [J]. 中华病理学杂志，2018，47（11）: 822-826.
[2] 杨欢，彭建军.胃癌免疫治疗研究进展[J].消化肿瘤杂志（电子版），2022，14（3）: 268-278.
[3] Xu J, et al. Clin Cancer Res . 2020 Jun 19;clincanres.3561.2019.
[4] Yin Y, et al. Front Oncol. 2022 Aug 30;12:959295.
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕
苏公网安备 32059002004080号
