间质-上皮转化因子（MET）是非小细胞肺癌（NSCLC）中重要的罕见治疗靶点之一，今年针对MET变异的多项临床研究取得了突破性进展。随着今年首个MET抑制剂纳入国家医保，MET异常NSCLC患者的诊疗格局正在发生变化。在由中国健康促进基金会举办的“精准为先，一MET相承”2023MET年终盘点峰会上，【肿瘤资讯】特邀肺癌领域知名专家——湖南省肿瘤医院杨农教授、广东省人民医院杨衿记教授、复旦大学附属肿瘤医院李媛教授、苏州大学附属第一医院陶敏教授、武汉同济医院夏曙教授、苏州大学附属第一医院王振欣教授分享他们在MET诊疗领域的独到见解。
专家介绍
肺胃肠肿瘤内科主任，主任医师，博士生/后导师
国家科技重大专项首席专家
国家药监总局CDE审评专家
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任
湖南省肿瘤诊疗医疗质控中心副主任
湖南“225”工程医学学科带头人
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
中国临床肿瘤学会理事及肿瘤免疫治疗专委会、非小细胞肺癌专委会、药物研发专委会委员
中国抗癌协会青委会、抗肿瘤药物专委会常委、肺癌专委会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员
中国老年医学会肿瘤学分会委员
CTONG主要研究者
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专委会主任委员、化疗专委会候任主委
2023年在MET靶点治疗领域有哪些值得关注、有望改变临床实践的最新进展？
湖南省肿瘤医院 杨农教授：
METex14跳突——今年备受瞩目的是一项研究是，今年WCLC大会上口头汇报的赛沃替尼一线治疗METex14跳跃突变局部晚期或转移性NSCLC患者的IIIB期确证性研究，这是MET抑制剂在全球范围内的首个且目前唯一的IIIB期临床研究。结果显示，赛沃替尼中位治疗持续时间为8.02个月 ，ORR为59.5%，12个月PFS率为61.0%，中位OS未达到。安全性良好，未出现新的安全性信号。赛沃替尼是中国首个上市且进入医保的MET-TKI药物，这项研究将改变中国METex14跳突NSCLC患者的一线治疗格局。其他MET-TKI如特泊替尼也公布了VISION研究的长期生存数据。除MET-TKI之外，其他创新药物还有EGFR/c-MET双抗amivantamab，CHRYSALIS研究即探索了amivantamab治疗METex14跳变晚期NSCLC患者的疗效及安全性。
MET扩增和过表达——特泊替尼联合奥希替尼的INSIGHT 2研究更新结果在今年WCLC上公布。结果进一步证实，MET-TKI联合奥希替尼在接受一线奥希替尼治疗后的EGFR突变MET扩增NSCLC患者中表现出持久缓解和可管理的安全性特征，尤其在亚洲患者中。11月底，Abbvie公布了MET ADC Teliso-V治疗晚期NSCLC二线或三线MET过表达患者的疗效及安全性阳性结果，未来ADC类创新药物治疗MET异常患者的疗效值得期待。
生物标志物——INSIGHT 2研究探索了液体活检 x NGS与组织活检 x FISH检测MET扩增作为生物标志物指导治疗的结果，结果证实即使液体活检 x NGS检测呈阴性，有条件仍然需要进行组织FISH复测，可避免遗漏。
对于METex14跳突患者，目前还有哪些未被满足的临床需求以及未来的探索方向？
湖南省肿瘤医院 杨农教授：
首先，随着越来越多的MET-TKI进入临床视野，不同TKI在真实世界中的差异有待进一步阐明。目前临床整体感受是MET-TKI之间疗效差异不大，但在安全性方面，除了共有的肝毒性、水肿外，可能一些药物有特殊的安全性，比如谷美替尼的不良事件头痛，值得关注。
其次，除MET-TKI之外，目前还涌现出ADC、双抗等创新药物，这些药物的疗效、安全性以及如何通过排兵布阵最大化患者的获益，是值得考虑的问题。
最后，MET表达与TMB水平或PD-L1过表达之间的相关性值得探索。MET-TKI联合其他治疗手段如免疫治疗是否可进一步提升患者获益，仍需要更多临床试验的验证。
专家介绍
中共广东省人民医院纪委委员、
肿瘤医院党总支书记、肿瘤学教研室主任、肿瘤医院肺一科主任 。
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专业委员会主任委员、
广东省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
曾留学丹麦和美国，主要研修临床肿瘤学与早期临床试验。
主攻肺癌精准治疗与转化医学。主持2项国家自然科学基金面上项目、1项国家科技部慢病重大项目子课题和2项省自然基金面上项目。
研究方向：双驱动基因肺癌、肺癌c-Met分子信号转导通路、肺癌分子靶向治疗的原发与继发耐药、I.O.治疗的精准化。
以第一/共一/通信作者在the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology、the Journal of Hematology and Oncology和Clinical Cancer Research等杂志上发表SCI论文33篇。
主持获得广东医学科技奖一等奖1次。参与获得国家科技进步奖二等奖1次、中华医学科技奖一等奖1次、省科学技术一/二等奖各3/2次 。
2015年度首届“羊城好医生”。2018年度“广东好医生”。2019年度“国之名医·优秀风范”。
主编《怒放的生命：100个活过5年晚期肺癌患者抗癌记》、《钻石突变，十年磨一剑：ALK或ROS1阳性晚期肺癌患者10年生存录》。
MET异常非小细胞肺癌的一线治疗进展和治疗趋势如何？
广东省人民医院 杨衿记教授：
MET异常包括MET基因突变、MET基因融合、MET扩增以及MET过表达，这四种MET异常患者都可能有机会接受精准MET靶向治疗。目前证据最为充分的是METex14跳突。2023年，除赛沃替尼进入国家医保目录之外，另外两种MET-TKI谷美替尼和伯瑞替尼也获批并上市。已获FDA批准的特泊替尼近日在国内上市，已获FDA批准的卡马替尼将来也会在国内上市。目前Ib型MET-TKI已经改写了晚期METex14跳突患者的现现状，此类患者有机会接受精准治疗。
除METex14跳突外，MET融合目前尚无前瞻性临床研究。目前广东省肺癌研究所开展了一项13例MET融合患者的回顾性研究，结果显示MET-TKI包括克唑替尼和赛沃替尼的有效率约为50%，PFS超过了12个月。尽管MET融合发生率仅为3‰-5‰，但如果未来有针对MET融合的临床研究结果为MET-TKI一线治疗提供证据，将非常有价值。
针对MET扩增，目前正在进行的两项一线治疗临床研究主要针对EGFR突变伴MET扩增NSCLC患者，一项是III期研究SANOVO研究，另一项是II期研究FLOWERS研究，这两项研究都是由广东省肺癌研究所牵头，研究采用标准治疗奥希替尼作为对照。目前FLOWERS研究已入组了超过2/3的患者，目前结果可见，双靶治疗组有效率高于奥希替尼单药组，详细数据需要等待研究的成熟及统计学结果的进一步披露。SANOVO研究也正在紧锣密鼓的进行中，同样期待未来研究结果的公布。
MET异常的患者生物标志物选择方面，还有哪些值得探索的空间和努力的方向？
广东省人民医院 杨衿记教授：
在MET异常的检测中，相关检测共识中已明确阐述了METex14跳突和MET蛋白过表达检测的原则和方法。然而对于MET基因扩增检测中拷贝数增加的检测，还没有明确界定cut-off 值。吴一龙教授牵头了高水平基因检测公司针对MET扩增算法进行标准化和规范化的研究，相关文章正在发表中。希望在患者标本有限的情况下，进行组织NGS检测时未来有统一标准可用从而能够准确检测出MET基因扩增，以客观的指导治疗。
另外，对于无组织样本进行FISH检测的患者，是否可利用液体活检做ddPCR检测并作为MET诊断的补充是目前面临的问题。目前我们团队积累了一定的经验和病例，相关论文正在发表中，总之，希望研究者的共同努力未来能够造福更多肺癌患者。
专家介绍
复旦大学附属肿瘤医院病理科副主任、主任医师、博士生导师
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国抗癌协会肿瘤病理专委会常委、青年委员会副主任委员
中华医学会病理学分会胸部学组 委员
中国研究型医院学会病理学专业委员会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤病理专委会胸部学组委员
中国女医师协会病理专委会常委
上海抗癌协会青年理事
上海市临床病理质控中心胸部病理工作专家
CSCO 青年委员；CNAS评审员
2023年11月最新发布的MET IHC检测共识的发布背景及意义？
复旦大学附属肿瘤医院 李媛教授：
MET基因扩增和过表达是EGFR-TKI的主要耐药机制。一系列临床研究已经表明，EGFR-TKI联合MET抑制剂对这类耐药患者有明显的临床疗效。大家相对熟悉MET基因扩增可作为生物标志物，但是对MET蛋白过表达的临床认知参差不齐。实际上，在非小细胞肺癌中，MET蛋白过表达占比高于MET基因扩增。MET基因扩增检测的金标准是FISH，目前临床上很多专家正在进行关于NGS检测和FISH检测一致性的相关研究，仍值得进一步的后续探索。
MET蛋白过表达可使用免疫组化方法进行检测，这是操作便捷、可及性很高的检测手段。EGFR-TKI耐药后进行MET蛋白过表达的检测具有非常重要的临床意义，然而目前面临一些挑战，主要包括免疫组化抗体种类较多，检测流程以及判读缺乏统一标准。基于此，国内病理和临床专家针对MET免疫组化检测制定了该共识，希望通过本共识推动MET免疫组化的规范检测及判读。
专家介绍
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医师协会中西结合医师分会肿瘤病学专业委员会常务委员
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会副主任委员
江苏省中西医学会肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会副主任委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组组长
《中华肿瘤防治杂志》编委
《国际肿瘤学杂志》编委
赛沃替尼作为首个进入医保的MET-TKI，为医患带来了哪些改变？赛沃替尼真实世界临床应用中有哪些经验和启示？
苏州大学附属第一医院 陶敏教授：
对于METex14跳突患者，传统化疗或免疫治疗疗效不佳。赛沃替尼作为高选择性MET抑制剂，在标志性II期注册试验中，赛沃替尼治疗METex14跳突晚期 NSCLC患者的有效率接近50%，中位OS达到12.7个月。基于二线治疗优异的数据，赛沃替尼2021年6月获批上市，并于2023年3月进入国家医保，这为潜在治疗人群带来了极大的获益。目前赛沃替尼已经进入了IIIB期临床研究阶段，初步结果显示其一线治疗的有效率高达60.7%。预计赛沃替尼未来会获得一线治疗的适应症并进入医保，将会为中国肺癌患者带来更多福音。
MET异常发生率较低，真实世界中每位临床医生接触的实际病例可能并不多。基于有限的真实世界经验，我的感受是，其一是赛沃替尼治疗METex14跳突患者的疗效较好，疾病控制时间均在半年以上。其二，不良事件发生率较低，相比化疗发生率低很多，主要的不良事件是水肿，且相对容易控制。未来期待IIIB期研究结果的进一步披露，预计赛沃替尼将会从二线治疗前移到一线治疗，此外赛沃替尼是否有可能进一步应用到术后辅助治疗也值得探讨。分期偏晚的可手术肺癌患者复发率较高且辅助化疗疗效有限，未来是否有可能给予术后METex14跳突患者赛沃替尼辅助治疗或者术前新辅助治疗进行降期而增加手术机会，都是未来值得探索的方向。
专家介绍
华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心
胸部肿瘤科副主任
教授、主任医师、博士生导师
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会常委
中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专业委员会常委
中国临床肿瘤学会肿瘤放射治疗专业委员会委员
湖北省临床肿瘤学会罕见靶点诊疗专家委员会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员
湖北省医学免疫学会肿瘤专业委员会副主任委员
EGFR-TKI耐药出现MET异常的肺癌患者如何进行精准的管理，目前临床上遇到了怎样的痛点和难点？
武汉同济医院 夏曙教授：
对于TKI治疗耐药的患者，临床上强烈推荐采用广谱的分子检测明确耐药机制。MET基因扩增或者MET蛋白过表达是奥希替尼继发性耐药的重要原因之一。对于经奥希替尼治疗后出现MET基因扩增和/或蛋白过表达的患者，一系列临床研究包括TATTON，SAVANSAH等已经证实，奥希替尼联合赛沃替尼治疗为EGFR-TKI耐药患者带来了新希望，尤其是在MET蛋白高表达和高度扩增的患者中。
目前临床治疗最主要的痛点和难点在于：第一，MET扩增检测的手段及cut-off值。FISH检测是MET检测的金标准，血液样本NGS检测目前只能作为FISH检测的补充，且NGS检测无法有效区分多倍体扩增患者。基于NGS的组织或血浆MET拷贝数扩增检测尚需进一步建立标准SOP和cut-off值。第二，不同MET抑制剂的疗效差异及是否可通过排兵布阵优化患者全程管理。随着越来越多的MET抑制剂进入临床应用或上市，临床医生是否可更加精准进行患者筛选，未来值得更多的探讨。
专家介绍
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会委员
中华医学会肠外肠内营养学分会肿瘤营养学组委员
江苏省医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科学组副组长
江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肿瘤姑息与康复学组成员
江苏省抗癌协会胃癌专业委员会委员
江苏省抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员
江苏省康复医学会肿瘤康复专委会常务委员
江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专委会常务委员
江苏省肿瘤防治联盟乳腺癌专委会委员
目前MET抑制剂常见的不良反应情况以及处理经验
苏州大学附属第一医院 王振欣教授:
METex14跳跃突变在NSCLC中突变率仅3%～4%，即使肺肉瘤样癌中阳性率也不过30%，这类人群可以从MET-TKI单药治疗中获益。MET基因扩增是EGFR-TKI治疗后的关键耐药机制之一，这类人群数量相对庞大，且可从MET抑制剂联合EGFR-TKI中获益。随着肺癌患者数的增加，接受MET抑制剂治疗的患者将越来越多。
MET-TKI常见的不良事件包括外周水肿、恶心、肝功能异常等。2023年《赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识》发布，对赛沃替尼的不良反应进行了详细阐述，是临床医生进行者管理的有利武器。
临床上值得重点关注的不良反应，例如肝功能异常，总体发生率约11%，其中3级以上不良反应发生率约5%。应保持对患者持续关注并鼓励患者积极治疗，如果发生肝功能异常应积极进行保肝治疗，尽量避免发展成为肝衰竭，中药也是治疗选择之一。
另一类受到关注的不良反应是过敏。过敏反应分为一般性过敏反应和严重的超敏反应。前者一般治疗6周内，主要症状有发热、皮肤瘙痒。后者一般在使用几分钟到一个小时内出现，表现为呼吸困难、喉头水肿等，这种情况需要立即抢救，并按照专家共识进行处理。同时，在使用前应与患者进行充分的沟通，使患者对后续治疗情况有所了解并及时反馈不良反应。
结语
百家争鸣，共话精准。期待MET异常NSCLC患者的诊疗之路在临床医生、监管机构、支付方、检测方以及药企等生态合作伙伴的共同努力下，未来之路更加精准，更加长远。未来可期，翘首以盼。
排版编辑：肿瘤资讯-小葛
苏公网安备 32059002004080号
