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【ASH前沿】林桐榆教授&洪煌明教授 | 淋巴瘤治疗新篇章：HH2853在R/R PTCL中的创新突破与个体化治疗探索

2023年12月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第65届美国血液学会2023年年会暨博览会 (ASH 2023) 于 2023 年 12 月 9 日至 12 日在美国加利福尼亚州圣地亚哥举行。淋巴瘤治疗领域又迎来一次创新风潮，在2023 ASH大会上，四川省肿瘤医院林桐榆教授和洪煌明教授就专注于复发和/或难治性外周T细胞淋巴瘤(R/R PTCL)的一款EZH1/2双重抑制剂——HH2853的最新研究进展进行了大会口头汇报。这不仅代表着对复发/难治性PTCL的一次突破，更是靶向精准时代下淋巴瘤治疗策略的关键一步。【肿瘤资讯】特邀二位专家进行进一步解读，深入了解HH2853在R/R PTCL治疗中的有效性、安全性以及对患者的长期影响。

洪教授，我们了解到EZH1/2抑制剂HH2853用于治疗复发性和/或难治性外周T细胞淋巴瘤的一项多中心、单臂、Ib期研究在今年的ASH大会上由您以Oral的形式汇报（摘要号：304）。请您分享一下这项研究的方案设计和初步结果。

洪煌明教授：目前EZH1和EZH2抑制剂在肿瘤的治疗中已经占有比较重要的位置。特别是在外周T细胞淋巴瘤(PTCL)靶点比较缺乏的情况下，我们启动了HH2853-G202项目，该项目是一项治疗复发和/或难治性外周T细胞淋巴瘤(R/R PTCL)患者的多中心、开放标签、单臂Ib/II期临床试验。本次ASH年会上的口头汇报主要涵盖该研究1b期的初步结果，包括两个主要部分。第一部分采用3+3剂量递增设计，即HH2853的三个剂量水平(300mg、400mg、600mg，BID)，以确定HH2853的最大耐受剂量(MTD)和二期推荐剂量(RP2D)。第二部分是两个剂量组（300mg和400mg，BID）的剂量扩展。HH2853口服至疾病进展、出现不可耐受的毒性或退出研究为止。

HH2853临床试验设计

截至2023年6月15日，试验已成功纳入37例R/R NHL患者，其中包括34例R/R PTCL患者和3例R/R NHL患者（非PTCL病理类型）。最常见的药物相关不良事件(TRAE)包括血小板降低（18例，48.6%）、贫血（19例，51.4%）和腹泻（15例，40.5%）。≥3级的TRAE（发生率≥10%）主要表现为血小板降低（5例，13.5%）、白细胞数降低（4例，10.8%）以及中性粒细胞计数减少（5例，13.5%）。大多数TRAE是可逆的或在临床上可控的，与其他HH2853研究中观察到的安全性一致。在34例R/R PTCL患者中，28例患者取得了缓解，总缓解率(ORR)达到64.7%（22例），疾病控制率(DCR)为73.5%（25例）。本次ASH年会分享的初步结果可以看到，HH2853在T细胞淋巴瘤中展现出良好的安全性和有效性，为该领域的治疗提供了有力的支持。我们将继续深入推进研究，以更全面、准确地评估HH2853在R/R PTCL治疗中的潜在益处。

林教授，恭喜您及团队在血液肿瘤上获得新的成果，并在今年ASH大会上展示。您对本研究的疗效数据和PTCL疾病特征有什么样的补充与解读？

林桐榆教授：淋巴瘤作为一种快速增长的恶性肿瘤，WHO数据显示患病人数每年以约3%的速度增长，提高治愈率一直是我们的奋斗目标。在B细胞淋巴瘤治疗中，随着CD20、CD19、CAR-T等多种创新药物的出现，治疗效果显著提高。然而，在T细胞淋巴瘤领域，由于其复杂性和多样性，现有的靶向和免疫治疗效果并不理想，如何进一步提高这部分患者治疗的疗效是要大家一起努力去探索的。我们可以看到，EZH2抑制剂相关的药物最先是在上皮样肉瘤(Epitheloid Sarcoma, ES)获批了适应症，其次是在滤泡性淋巴瘤(Follicular Lymphoma, FL)。针对EZH1/2双重抑制剂在R/R PTCL开展临床研究是我们团队和药物研发公司一起探讨后做出的决定。因为日本之前的早期临床研究以及HH2853之前在实体瘤和R/R非霍奇金淋巴瘤患者中的I/II期试验(HH2853-G101)均展示了显著的临床益处和良好的安全性。所以我们启动了HH2853-G202研究Ib/II期研究，目前正在进行招募。本次会议公布的Ib期结果显示R/R PTCL患者ORR率达到64%以上，CR率为26.5%。对于未来的研发，希望通过进一步探索，比如联合其他新型药物以提高患者的CR率来实现患者的长期生存。此外，如何将该药物推到一线以提高患者的治愈率也重要，未来的研发道路道阻且长，需要我们大家一起努力，把更多靶向创新药物用到T细胞淋巴瘤患者中，满足这类患者未被满足的治疗需求。

EZH2在多瘤种中高表达或存在功能获得性突变，EZH1作为EZH2的同源蛋白具有互相代偿的作用；HH2853作为EZH1/2双重抑制剂，可能具有良好的应用前景；洪教授，您觉得淋巴瘤治疗中，除外周T细胞淋巴瘤外，其他亚型是否具有应用的潜力？

洪煌明教授：EZH2的异常高表达与多种肿瘤的不良预后密切相关，包括但不限于淋巴瘤、上皮样肉瘤、卵巢癌、前列腺癌以及肝细胞癌。我们知道EZH1/2为多梳抑制性复合物2(PRC2)的催化亚基，可以催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化(H3K27me3)来调控基因表达。EZH1 是EZH2的同源蛋白，且具有相互代偿的作用，单纯抑制EZH2的时候， EZH1会有一部分的代偿功能，可以恢复部分EZH2的功能，HH2853作为一款同时抑制EZH1和EZH2的抑制剂，可很好的克服这一限制，相较于仅抑制EZH2的药物的临床数据更加出色。除了在外周T细胞淋巴瘤，在部分淋巴瘤中，比如GCB-弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中有21.7%、滤泡淋巴瘤(FL)中有7.2%检测到EZH2功能性突变。总的来说，T细胞淋巴瘤的靶点比较缺乏，因此HH2853在T细胞淋巴瘤是一个比较有前景的突破方向。此外，未来也值得考虑在B细胞淋巴瘤中，尤其是在滤泡、套细胞淋巴瘤等复发难治的病例中进行深入的探索，为未来淋巴瘤患者提供了新的治疗选择。

近年来随着靶向和免疫治疗等创新药物的研究成果不断的更新迭代，血液肿瘤治疗领域日新月异。在未来淋巴瘤治疗研究中，您认为有哪些方面值得探索？

林桐榆教授：淋巴瘤作为一种高度复杂的疾病，临床诊断与治疗都面临着巨大挑战。分型经历了由1994年的REAL分类到WHO的新分型，比如弥漫大B细胞淋巴瘤从原来的2个亚型到去年已经变成18个亚型，今年Advisory Committee 又改成20个亚型。亚型的不断细分使得临床医生在制定治疗方案时需要考虑更多因素，这不仅需要病理学的判断，还需借助多学科团队(MDT)的合作，结合影像学如PET/CT等高灵敏度，来进行更为准确的诊断。个体化治疗是关键，每位患者都是独立的，治疗方案的制定需根据病人的特定情况。如果患者前四个疗程未能达到完全缓解(CR)，则其被定义为难治(Refractory)，此时需要进一步分析其难治原因，为制定个体化方案提供依据。

靶向治疗和免疫治疗在肿瘤治疗中崭露头角，引领了21世纪肿瘤治疗的变革。其中双特异性抗体、ADC、免疫检查点抑制剂、小分子药物等层出不穷。另外，CAR-T细胞疗法等免疫治疗手段也备受瞩目。预测患者疗效和耐药特征是当前免疫治疗领域的重要研究方向。随着免疫治疗药物的不断涌现，我们应当做到同病异治，异病同治，融会贯通。如PD-1，首先批准的适应症是黑色素瘤，此后颠覆了传统治疗模式。以霍奇金淋巴瘤为例，过去主要放疗、化疗、化疗后放疗，而在2018年后才引入CD30单抗。最新的研究发现，PD-1与化疗联合治疗，甚至优于靶向治疗与化疗的组合，为淋巴瘤患者带来了显著的临床效果。

我们必须认识到并非每项研究都能取得胜利，关键在于了解这些药物的疗效、安全性，以及它们与传统治疗方案或免疫治疗的联合使用效果，且淋巴瘤治疗的个体化策略需要借鉴其他肿瘤治疗的经验。分子病理学中的MRD概念为我们提供了新的视角，以更好地指导患者的治疗时机和可能存在的不足之处。国内企业在药物研发方面展现出越来越高的重视和自主创新，这标志着药物发展进入新的阶段。虽然我们已经取得一些进展，但我们要认识到前进的道路仍然漫长。希望中国医生一起努力，共同合作，共同进步，在世界的舞台上发出强大的中国声音，为临床提供更多有效、安全的治疗选择，为患者创造更美好的未来。

专家简历

林桐榆

教授、主任医师、博导，首席专家

电子科技大学医学院附属肿瘤医院·四川省肿瘤医院院长
中山大学肿瘤防治中心教授、主任医师、博导、首席专家
中华医学会肿瘤学分会主任委员
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专委会主任委员
CSCO罕见肿瘤专家委员会主任委员
CSCO黑色素瘤专家委员会候任主任委员
CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
中国抗肿瘤药物安全管理专家委员会副主任委员
中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)监事长
国家自然基金评审专家、国家合理用药专家委员会和国家医疗事故专家委员专家
四川省医学会副会长
广东省医学会肿瘤学分会名誉主委

洪煌明

教授

四川省肿瘤医院肿瘤内科副主任，I期临床病区主任四川省青年千人，四川省杰青

中华医学会肿瘤学分会青年委员

国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员

CSWOG理事会常委

四川省医疗卫生与健康促进会乳腺病学专委会副主委

主持多项国家自然科学基金、四川省杰青基金、中国博士后科学基金等多项国家和省部级基金，多项研究发表在Leukemia、AJH、BJH等著名SCI期刊上

2018年获中华医学科技一等奖

2021年获华夏医学科技二等奖

责任编辑：Elva
排版编辑：盐盐

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