继瑞派替尼中国四线研究全文登顶Clinical Cancer Research 杂志后，由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头开展的瑞派替尼中国二线桥接研究近日又再次荣登国际期刊《欧洲癌症杂志》（European Journal of Cancer），令人振奋。自伊马替尼问世后的20余年间，有关晚期胃肠间质瘤（GIST）治疗药物的探索便前赴后继，致力于疗效更为优越与安全更佳的药物探索。瑞派替尼砥砺奋进，再谱新章！【肿瘤资讯】特别邀请到GIST领域的多位著名专家，深度解读瑞派替尼中国二线桥接研究结果及价值，畅谈晚期GIST未来探索风向与理念。
瑞派替尼研究再次荣登国际期刊，改写临床实践意义重大
沈琳教授：此次瑞派替尼中国二线研究荣登国际期刊European Journal of Cancer，可谓意义重大。需知自20世纪末伊马替尼用于GIST治疗后，历经20多年我们一直致力于GIST药物的研发。因为临床对伊马替尼一线治疗失败以后的药物治疗，包括二线和三线药物的治疗效果并不太满意，因为其均未能媲美伊马替尼。为解决三线进展后的治疗问题，瑞派替尼开展了相关临床研究，而幸不辱使命研究达到了预期。我们不仅在国际重要期刊上发表了相关论文，更是因此改写了临床实践——目前瑞派替尼在我国已经获批四线治疗适应症。
而在二线治疗，也即对于伊马替尼治疗失败的患者，舒尼替尼的疗效与安全性尚不尽如人意，临床亟需找到更好的产品。全球临床研究INTRIGUE及中国桥接试验的开展便是基于此背景。虽说INTRIGUE研究未能达到预设终点，但研究发现瑞派替尼对KIT 11突变人群的疗效明显优于舒尼替尼。需知GIST治疗已步入精准治疗时代，外显子11突变与外显子9突变的人群在疾病发展历程、药物治疗反应等方面完全不同，而我们通过研究发现，瑞派替尼对于KIT 11突变患者的疗效明显优于舒尼替尼。目前GIST诊疗指南已经更新推荐，对于KIT外显子11突变患者的二线治疗建议使用瑞派替尼。概而言之，瑞派替尼研究结果在国际重要期刊Clinical Cancer Research与European Journal of Cancer上的发布，不单纯涉及治疗线数，更为重要的是在二线治疗中即能发现治疗获益人群，这将对临床实践带来巨大改变。
近日，我国对罕见病目录再次进行了更新，新纳入了80多种罕见疾病，其中便包括GIST。依据全国流行病学调查数据显示，我国GIST的发病率不足1/10万，但幸运的是，GIST是所有实体瘤中依据基因突变选择治疗靶点并获得成功的范例，并且早在上世纪末就已实现。此次在中国人群二线治疗中发现瑞派替尼针对KIT外显子11突变患者疗效更优的结果，将为GIST患者带来更多的治疗选择。当前，我国对于罕见病治疗给予了诸多政策支持，不仅减轻了患者的经济负担，而且提供了更好的药物研发激励机制。相信未来会有越来越多的药物进入GIST治疗领域，满足更多患者的治疗需求，而GIST的治疗效果也将会越来越好。
精准治疗有的放矢，瑞派替尼更适用于KIT 11突变中国二线患者
李健教授：有关瑞派替尼的二线研究包括国外的INTRIGUE研究以及国内的桥接试验。INTRIGUE研究首次分析数据显示，瑞派替尼与舒尼替尼的中位无进展生存（mPFS）相似，但在KIT外显子11突变人群中，两者的PFS有所差别，分别为8.3个月vs 7.0个月，也即瑞派替尼展现出更明显的获益趋势。而在中国的桥接试验中，这一优势被进一步夯实，在KIT外显子11突变的患者中瑞派替尼相较于舒尼替尼延长PFS达6.8个月，改善更为显著。有鉴于此，在2023版CSCO指南中专家们一致建议对于外显子11突变患者的二线治疗优先选用瑞派替尼，以期带来更好的治疗优势及安全性。
除了外显子11突变，在KIT基因突变中排名第二位的是外显子9突变，在此类患者中舒尼替尼的疗效更好。其实这种情况是临床所乐意看到的，因为这意味着不同基因突变类型的患者都能对应使用到疗效更好的药物，也避免了优秀药物在同一靶点上“扎堆”，而在其他靶点上无药可用的情况。而通过区分原发性基因突变，也为二线进展后的患者带来了更优选择，因为KIT 11突变和KIT 9突变对伊马替尼耐药的机制存在差异。KIT 11突变较易出现继发突变，而瑞派替尼对这种新发的不同KIT突变更为敏感，优势更显著；而KIT 9突变的继发性耐药突变概率相对较低，仅为10%~20%，其多以旁路和/或下游信号通路激活为主，此时具有较强抗血管生成效应的舒尼替尼更易发挥优势。
瑞派替尼现已被批准作为四线治疗，对于将瑞派替尼用于二线治疗临床存在一些顾虑，担心将好药往前线使用后，一旦出现疾病进展可能会影响到后续的治疗。原则上对这一问题的回答需进行前瞻性研究进行验证，但在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道的相关研究可部分解答这些顾虑。INTRIGUE研究更新数据显示，二线使用瑞派替尼的患者有111例进入三线治疗，其中87%的患者三线治疗选择了舒尼替尼，包括后线使用瑞戈非尼的患者，整体mPFS达到7.7个月。而舒尼替尼在二线治疗的mPFS也在7~8个月。换言之，二线治疗使用瑞派替尼不会影响后续TKI药物的疗效。虽然就作用机制角度而言，暂时无法明确回答，但至少在现阶段这一数据的发布能够让我们在临床中放心地把瑞派替尼用于二线治疗。
目前我们也在积极随访中国桥接试验中受试者们的生存数据和后续TKI治疗结局，期望可以积累更多的中国患者数据，进一步为晚期GIST最佳治疗策略提供有价值的临床信息。
细数瑞派替尼中国二线研究四大亮点，疗效与安全性更为显著
李勇教授：对于GIST的治疗，目前主要采取手术治疗和分子靶向药物治疗，但无论采取何种治疗方法，均涉及治疗的安全性与有效性问题。对于晚期GIST治疗二线治疗，既往只有舒尼替尼作为Ⅰ级推荐，而如今瑞派替尼二线治疗研究结果的发布，为临床带来了更多治疗机会。在全球随机对照Ⅲ期研究INTRIGUE研究中，瑞派替尼作为二线治疗与舒尼替尼疗效相当，而在中国的桥接试验中，瑞派替尼的总体结果与国外研究一致，在总人群中，瑞派替尼对比舒尼替尼的mPFS分别为 10.3个月 vs 8.3个月；OS未达到。此为第一大亮点。
其二，在KIT 11突变的GIST患者中，独立影像学评估结果显示，两组的mPFS分别为未达到vs 4.9个月；研究者评估的结果为13.8个月 vs 7.0个月，也即对于KIT 11突变中国患者，瑞派替尼优于舒尼替尼。
其三，瑞派替尼缩瘤效果更明显。在KIT 11突变的患者中，瑞派替尼的客观缓解率（ORR）为37.1%，高于舒尼替尼组的22.9%。
其四，瑞派替尼组的安全性和耐受性更好。在3/4级治疗期间不良事件(TEAEs)发生率方面，瑞派替尼组为35%，而舒尼替尼组为65%，瑞派替尼组展现出更好的安全性优势。
而基于国外的INTRIGUE研究和中国桥接试验数据，2023版CSCO GIST诊疗指南将瑞派替尼作为KIT外显子11突变患者二线治疗的I级推荐。诚然，未来有关瑞派替尼值得进一步的研究和探索，为临床应用带来更多数据和证据。
2023 CSCO指南重磅更新引领前沿，瑞派替尼成为二线治疗Ⅰ级推荐
叶颖江教授：伊马替尼耐药后的治疗一直是GIST临床治疗的难点，舒尼替尼等药物的疗效有限且副作用较大，尤其是对于中国患者，很难耐受足剂量的治疗，因此临床亟需新的治疗手段。
基于国外INTRIGUE研究数据，瑞派替尼在二线治疗中能够带来明显的临床获益，可以明显延缓疾病进展，还可显著改善晚期GIST患者的生活质量。因此NCCN指南和2022年中国CSCO指南均推荐瑞派替尼作为二线治疗选择。但是瑞派替尼和舒尼替尼到底该如何选择，仍然困扰着临床医生和患者。
自今年瑞派替尼中国二线研究数据发布之后，这一问题有了较为明确的回答。在这项研究中观察到，瑞派替尼在中国KIT 11突变人群中具有更显著的疗效优势：在研究者评估结果中，两组mPFS分别为13.8个月 vs 7.0个月, 瑞派替尼组的mPFS几乎是舒尼替尼组的两倍。
基于该研究结果，今年CSCO指南对GIST的二线治疗进行了重要更新，进一步明确了根据基因类型进行治疗推荐，即将瑞派替尼作为KIT 11突变人群二线治疗I级推荐。此次更新也体现了中国临床指南与国外NCCN/ESMO等指南的差异，中国临床指南率先对晚期GIST二线治疗提供了更加精准化的治疗推荐，可谓是走在了国际前沿。
瑞派替尼长期获益显著，安全性与耐受性良好
张军教授：首先，热烈祝贺瑞派替尼中国二线研究成果刊登于European Journal of Cancer杂志，其为瑞派替尼用于晚期GIST二线治疗提供了有力证据。我们中心共入组了11例患者，其中7例被随机分配至瑞派替尼组。其中4例患者的PFS超过2年，且有2例患者仍在接受瑞派替尼治疗，疾病稳定，目前PFS已经超过30个月。由此可见，瑞派替尼二线治疗能够为患者带来长期生存获益，并且瑞派替尼的安全性与耐受性良好，这极大增加了患者治疗的依从性与用药的持续性。目前，2023版CSCO指南已将瑞派替尼作为KIT外显子11突变人群二线治疗的Ⅰ级推荐，希望有更多中国患者能够从中获益。
mPFS翻一番，瑞派替尼二线治疗疗效惊艳实力出众
张艳桥教授：回忆进行这项临床研究，令人印象最深刻的便是我们入组了10例患者，但其中有9例患者被随机分为对照组，这让我们颇感疑惑。在后续试验过程中，对照组的9例患者疗效并不好，部分患者因疾病进展或不良反应两三个月便出组。但与之形成鲜明对比的是，被分配至瑞派替尼组的那一例患者疗效实属惊艳，第一次疗效评估即达到部分缓解（PR），且后续评估也一直持续，PFS接近10个月！
虽然我们中心仅有1例患者进入瑞派替尼治疗组，但该研究对我们启示意义重大——瑞派替尼不仅疗效好，且不良反应相对于舒尼替尼更低。为此，参与临床研究的医生对此颇为感慨，遗憾入组试验组的人数太少。在后续整体研究结果发布之后，我们看到瑞派替尼在KIT外显子11突变的患者中疗效优异，对比对照组舒尼替尼的7个月，瑞派替尼组的mPFS几乎翻了一番，达到13.8个月。诚然，对于OS数据还要拭目以待。而基于此研究，2023版CSCO指南进行了重要更新，将瑞派替尼二线治疗作为1A类证据Ⅰ级推荐。在此，也再次感谢再鼎公司研发的瑞派替尼这样的好药可以走进临床并精准应用于合适的患者，特别是中国患者，为更多患者带来获益。
探索合适剂量与最佳联合方案，助力晚期GIST更好生存获益
曹晖教授：瑞派替尼是晚期GIST的四线标准治疗，瑞派替尼的出现进一步延长了晚期GIST患者的生存时间。但瑞派替尼耐药后的治疗是目前临床治疗的难点与焦点。部分临床研究数据显示，瑞派替尼加量治疗可以带来额外的临床获益。国外数据显示瑞派替尼加量后的mPFS为4~6个月，而中国加量数据mPFS可以达到11个月。除了加量治疗，联合治疗也是一个研究方向，目前中国报道了瑞派替尼标准剂量进展后联合其他TKI的数据，mPFS 为4.7个月。但目前相关数据较少，未来还需要进一步的高质量研究探索以确定最佳的联合方案和剂量等。
在晚期GIST的手术应用方面，相对而言国外晚期患者较少采用手术治疗方案，而国内GIST的治疗模式为外科医生主导的多学科管理，因此手术在晚期GIST患者中有重要应用价值。临床实践证实，TKI联合手术可以进一步延长晚期GIST患者的总体生存，即使是四线以上的患者，在TKI治疗后达到缓解或者是局限性进展的患者，在合适的时机实施手术，也可以给患者带来额外的生存获益。目前我们中心正在开展瑞派替尼在伊马替尼耐药GIST患者中手术转化的临床研究，现已入组的多例患者通过瑞派替尼达到手术减瘤以及延长患者生存的目的。期望通过该研究可以为TKI联合手术的治疗模式提供有价值的参考信息。
在新药探索方面，瑞派替尼等TKI虽然有效，但是长时间使用后仍然会产生耐药，因此还需要进一步开发新的药物。目前已知的在研药物包括IDRX-42、NB003、Bezuclastinib联合舒尼替尼、TAS116联合伊马替尼等，已初步展现了可喜的临床活性，期待后续有更多数据报道。
*仅供医疗卫生专业人士学术参考之用
*以上信息涉及尚未在中国获批的产品/适应症。此信息仅作信息分享用途，不应被理解为这些产品/适应症在中国获批或注册。
ZMCNNP20231120002 Expire Date 2024/11/20
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