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奥希替尼耐药机制新探索:表观遗传和转录重编程驱动NSCLC获得性耐药

2023年12月29日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

第三代EGFR-TKI是目前EGFR敏感突变的一线治疗选择,但奥希替尼的获得性耐药是非小细胞肺癌(NSCLC)获得持久应答的主要限制因素。既往有研究者发现YAP/TEAD和ERK1/2信号传导通路的重新激活可能是主要的非突变、抑制调控的信号通路,可能减弱EGFR-TKI介导的肿瘤细胞凋亡,促进耐药耐受性(DTP)和耐药状态的形成。肿瘤细胞通过诱导 "RTK开关",对选择性的非突变受体酪氨酸激酶(RTK)产生依赖,而逃逸TKI治疗。此前还没有研究在奥希替尼耐药的背景下探索RTK信号传导与YAP/TEAD/ERK1/2信号通路的相关性。近期,有研究者开展了相关研究,以期为奥希替尼耐药机制的研究提供新思路[1]


奥希替尼耐药机制模式图

研究方法

研究者采用RNAseq测序和蛋白免疫印迹法,对使用载体(对照)或奥希替尼治疗24小时、72天或10天(DTP状态)的NSCLC肿瘤细胞进行RTK转录和蛋白质表达分析。研究者选择表达差异最大的RTK,分别通过pERK1/2酶联免疫吸附试验和YAP报告基因活细胞监测,检测了共同抑制EGFR时肿瘤细胞抑制 pERK1/2和YAP/TEAD的能力。血小板源性生长因子受体β(PDGFRβ)是这些通路的主要新型共调控因子。研究者通过使用功能缺失 RNAi和药理学抑制方法研究了其在奥希替尼介导细胞凋亡中的作用。通过YAP亚细胞定位和pS127状态的免疫荧光成像探索了PDGFRβ介导的YAP调节机制。总体上,通过ChIP-seq、cut & run和ATAC-seq等分析方法,探索了奥希替尼诱导的相关信号通路的表观遗传学等特征。

研究结果

研究者发现EGFR突变NSCLC通过抑制 RTKs(RTKs主要依赖于表皮生长因子受体β)逃避奥希替尼诱导的细胞死亡。结果显示,奥希替尼诱导BRD4和多能POU转录因子Oct4、Pit-1和Brn-3动态募集到超级增强子(SE),从而促进PDGFRβ的上调。重要的是,通过抑制ERK1/2再激活、YAP活性/核转位和YAP介导的EMT因子诱导,在药物敏感期、耐受期和耐药期从遗传学上或通过药物联合抑制PDGFRβ而使NSCLC肿瘤细胞对奥希替尼更敏感。

1128-奥希替尼耐药机制新探索:表观遗传和转录重编程驱动NSCLC获得性耐药-CN-125281963.png研究结果

研究结论

研究者从机制上证明了一种新型疗法诱导的 BRD4/POUF 表观遗传/转录(可激活YAP/TEAD和pERK)介导"RTK开关",该机制可能介导了奥希替尼的获得性耐药。

小编点评

EGFR-TKI是EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线优选方案。奥希替尼是一种强效、不可逆的第三代EGFR-TKI,对野生型EGFR影响甚微。然而,与其他EGFR-TKI一样,奥希替尼不可避免地会产生获得性耐药,这限制了其进一步提高EGFR敏感突变NSCLC患者的疗效。奥希替尼耐药机制复杂,主要包括EGFR信号通路依赖性和非依赖性两大类,针对奥希替尼不同的耐药机制可指导晚期NSCLC患者的后续治疗选择[2]。近期研究者开展的这项研究为奥希替尼耐药提供了新视角和新思路,研究发现,靶向联合抑制EGFR和PDGFRβ可通过抑制ERK1/2重新激活和破坏PDGFRβ-YAP-EMT信号通路增强奥希替尼的诱导细胞凋亡活性。

参考文献

[1]Osimertinib-induced Epigenetic and Transcriptional Reprogramming Drives a BRD4-POUF-PDGFRB-YAP-EMT Axis of Resistance in NSCLC.2023 WCLC
[2] Fu K, Xie F, Wang F, Fu L. Therapeutic strategies for EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients with osimertinib resistance. J Hematol Oncol. 2022 Dec 8;15(1):173. doi: 10.1186/s13045-022-01391-4. PMID: 36482474; PMCID: PMC9733018.

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过期日期:2024-11-27

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