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邝言斌博士：AEGEN研究： II-IIIB期NSCLC围手术期应用度伐单抗显著延长EFS和pCR

01月02日

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本期解读文献：可切除NSCLC的围手术期度伐利尤单抗治疗

本期解读嘉宾：上海交通大学附属胸科医院-邝言斌博士（第六届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

手术治疗是早期肺癌的主要治疗手段，然而仍有30%-55%患者会在5年内复发，通常肿瘤分期越晚复发率越高。对于肿瘤负荷大的局部晚期NSCLC患者，手术根治切除难度大，复发率更高，围手术期治疗（包括新辅助及辅助治疗）具有重要作用。
AEGEN研究是一项III期、多中心、随机对照临床研究，纳入II-IIIB期（N2）NSCLC患者，随机分组接受度伐单抗或安慰剂联合化疗新辅助治疗4周期，术后度伐单抗或安慰剂维持12周期。主要终点为EFS和病理学完全缓解（pCR）。入组患者802例，修正ITT人群排除了EGFR突变或AlK融合的患者（度伐单抗组366例，安慰剂组374例），两组患者基线均衡，约70%患者III期、50%患者N2分期，33%患者PD-L1表达＜1%。该研究达到了主要研究终点，度伐单抗围手术期应用患者获得了显著的EFS延长（HR为0.68（95%CI 0.53-0.88，P=0.004）），并且有更高的pCR率（17.2% vs 4.3%,P＜0.001）。安全性可，未对手术切除等产生显著影响。
肿瘤治疗目标是患者更长的生存以及更好的生活质量。抗肿瘤治疗有效很大情况可以改善生活质量以及延长生存。在早期和局部晚期研究中，尤其可手术的患者，患者生存期通常较长，OS数据成熟滞后，通常很多年后才能得到；而肿瘤研究和临床治疗患者有时难以等待6-7年。因此需要替代终点作为疗效的判断，以及药物批准的评价指标。在化疗时代，常将主要病理学缓解（MPR，肿瘤占瘤床＜10%）作为替代终点；而随着免疫治疗进入围手术期，更多的患者可以达到完全病理学缓解（pCR，0%肿瘤），因此免疫新辅助治疗的策略也备受瞩目。除了本文介绍的AEGEN研究，目前众多免疫围手术期应用的III期随机对照研究数据也获得了阳性结果，包括CM-816研究（O+化疗新辅助）、KN-671研究（K+化疗新辅助，K辅助维持约1年）、Neotorch研究（特瑞普利单抗+化疗新辅助、特瑞普利单抗辅助维持约1年）、RATIONALE-315研究（替雷利珠单抗+化疗新辅助，替雷利珠单抗辅助维持8周期）、CM-77T（O+化疗新辅助，O辅助维持约1年）。数据上看大多EFS和OS获得延长，MPR和pCR率升高，大多研究应用免疫后的pCR率约20%-30%，RATIONALE-315研究免疫组的pCR率更是达到40.7%。（非头对头研究，不作直接比较，数据可能受到入组人群差异影响）
基于上述多项研究数据公布，对于目前II-IIIB期患者围手术期应用免疫治疗可以更积极的去评估和考量。当然，随着新的治疗策略出现，新的问题也有出现。比如有人认为CM-816研究（术前新辅，术后不辅助）EFS的HR值不比围手术期免疫夹心模式（术前新辅、术后辅助）研究数据低，是不是不应该术后辅助治疗？什么样的患者适合在围手术期应用免疫？EGFR/ALK突变是否应用？患者术后病理显示pCR是否术后仍然辅助治疗？pCR患者是否还需要手术？众多问题未来仍有待更多研究数据和临床实践的经验来回答。

邝言斌

主治医师、博士

上海交通大学附属胸科医院，呼吸内科医师；
医学博士，研究方向：肺癌；
中国临床肿瘤学会（CSCO）会员；
主持国自然青年基金1项；参与国自然重大研究计划；
担任“Cancer letters”、“Frontiers in Oncology”等多本SCI期刊审稿人；
目前发表SCI论文20余篇，其中以第一作者/通讯作者发表5篇；参与获得发明专利1项。

Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer

可切除NSCLC的围手术期度伐利尤单抗治疗

来源：N Engl J Med

背景

在可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）中，新辅助或者辅助免疫治疗可以改善患者预后。因此，围手术期将两者强强联合以使患者获得长期收益。

方法

根据AJCC第八版肿瘤分期将II-IIIB期（N2）的NSCLC患者随机分组，接受度伐利尤单抗或安慰剂联合含铂化疗的术前新辅助治疗，每3周一次，共4个周期；术后每4周一次，静脉应用度伐利尤单抗或安慰剂维持治疗，共12个周期。根据患者分期（II或III）和PD-L1表达（≥1%或＜1%）进行分层。主要研究终点为无事件生存期（EFS）和病理学完全缓解(pCR)。EFS定义：阻止手术或手术完成的疾病进展、疾病复发、死亡。

结果

总共入组802例患者，其中度伐单抗组400例，安慰剂组402例。度伐单抗组相对于安慰剂组EFS显著延长；在第一次中期分析中，EFS的分层HR为0.68（95%CI 0.53-0.88，P=0.004）。12个月EFS率度伐单抗组和安慰剂组分别为73.4%和64.5%。度伐单抗组pCR发生率显著高于安慰剂组（17.2% vs 4.3%,P＜0.001）。无论肿瘤分期和PD-L1表达水平，度伐单抗组的EFS和pCR率均优于安慰剂组。3-4级治疗不良事件（AE）两组发生率分别为42.4%和43.2%。62例含有EGFR或ALK突变患者的数据在修正的ITT人群被排除。

结论

在可切除的NSCLC患者中，相对单纯辅助化疗，围手术期应用度伐单抗联合化疗新辅助治疗后度伐单抗辅助治疗维持的模式有更好的EFS和pCR率，并且安全可控。

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