2023年11月7日，基于TOPAZ-1研究的突破性成果，国家药品监督管理局（NMPA）批准度伐利尤单抗（商品名：英飞凡）新适应症，联合吉西他滨和顺铂适用于局部晚期或转移性胆道癌(BTC)成人患者的一线治疗。这意味着，已被证明能够显著改善BTC患者生存的免疫联合方案将应用于中国临床，并惠及更多中国患者。至此，英飞凡成为目前中国首个且唯一获批胆道癌适应症的免疫检查点抑制剂，也是十二年来胆道癌治疗领域的新突破。
TOPAZ-1研究是全球首个且唯一实现晚期BTC患者总生存（OS）、无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）三重获益的国际多中心III期临床研究，数据显示：与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合标准化疗组将患者的死亡风险降低了20%（HR=0.80)，中位OS为12.8个月，单独化疗组中位OS为11.5个月；亚组中亚洲人群的中位OS达13.6个月，降低死亡风险接近30%，获益更加显著1。
期待英飞凡让中国胆道癌患者获益！
在此重要时刻，【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授，结合我国BTC诊疗现状，解读TOPAZ-1研究精要，以及度伐利尤单抗新适应症获批的意义与价值，以飨读者。
中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任
中山大学肝癌研究所所长
中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员
中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌工作委员会副主任委员
广东省医学会肝癌分会前任主任委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员
中华医学会外科学分会 肝脏外科学组委员
中华医学会 肝病学分会 肝癌学组委员
中华医学会 肿瘤学分会 肝癌学组委员
免疫联合化疗打破BTC一线治疗多年瓶颈
陈敏山教授：BTC是一类在基因和分子分型等方面都具有高度异质性的恶性肿瘤，包括胆管癌和胆囊癌。流行病学数据显示，BTC的发病存在地理差异，其全球发病率为（1~2）/10万；中国发病率则显著高于全球水平，约为（4~5）/10万2，并呈现持续上升的趋势。由于BTC在疾病早期缺少特征性的临床表现，导致70%~80%的BTC患者在确诊时已进展至晚期，同时由于BTC相对缺乏血液供应，患者从一线标准化疗方案中获益有限，其整体5年生存率甚至不足5%，预后极差。遗憾的是，近十年来BTC领域系统治疗鲜有进展，全球BTC患者的临床需求远未被满足，临床亟待获益更佳的新型治疗方案。
近期，BTC领域终于在长达12年的沉寂之后迎来了突破性的进展。免疫疗法横空出世，打破了BTC一线治疗瓶颈，为BTC患者带来了新的曙光。2020年，度伐利尤单抗在ASCO年会上公布了其治疗晚期BTC的Ⅱ期临床数据，结果显示：度伐利尤单抗联合化疗（D+ GemCis）组的ORR高达73.4%，中位OS达18.1个月，相较于吉西他滨+顺铂的化疗（GemCis）的历史数据（11.7个月）具有显著优势3。这一出色数据使得学界对免疫疗法在BTC领域的应用潜力充满期待，也为后续Ⅲ期临床试验TOPAZ-1研究的惊艳成果埋下伏笔。
TOPAZ-1研究奠定获批基础
一线获益提供长期生存希望
陈敏山教授：TOPAZ-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗联合标准化疗对比单独化疗作为晚期BTC一线治疗的疗效和安全性，主要终点为OS，关键次要终点包括PFS、ORR和安全性。
该研究共纳入了685例不可切除的晚期或转移性BTC患者，包括肝内和肝外胆管癌和胆囊癌患者（壶腹癌除外）。全球数据结果显示，与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合标准化疗组将患者的死亡风险降低了20%（HR=0.80；95% CI，0.66-0.97；P=0.021)，中位OS为12.8个月，单独化疗组mOS为11.5个月。联合化疗组约1/4的患者在两年后仍然存活，而单独化疗组的这一比例仅为1/10，生存改善效果显著。
另外，度伐利尤单抗联合化疗使疾病进展或死亡风险降低了25%（HR=0.75；95%CI，0.64-0.89；P =0.001）。联合治疗组的中位PFS为7.2个月，单独化疗组的中位PFS为5.7个月。接受度伐利尤单抗联合化疗治疗的患者ORR达26.7%，而单独化疗组的ORR为18.7%，联合组ORR提升了43%。
此外，TOPAZ-1研究数据表明度伐利尤单抗联合化疗可快速起效，中位起效时间(mTTR)为1.6个月，显著优于化疗组的2.7个月，提示患者对于免疫治疗方案能够快速应答。
在安全性方面，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗没有增加因不良事件（AEs）导致的停药率及3/4级AE发生率，提示安全性较好。
TOPAZ-1研究的亚组分析结果显示，亚洲人群的中位OS达到13.6个月，降低死亡风险接近30%；此外，PFS进展风险也同步下降，相比全球的25%，亚洲人群进展风险更是下降33%！在药物安全性方面，亚洲人群因药物副作用中断治疗的比例也较低，相较化疗组降低4%，而相较全球下降7%1。
综上所述，度伐利尤单抗联合化疗方案不仅在全球研究中表现亮眼，更为重要的是，其亚组数据直接体现了在亚洲人群中应用该方案的更佳优势：
· 更长OS数据，中位OS达13.6个月；
· 更低疾病进展风险，亚洲人群肿瘤进展风险下降33%；
· 更佳安全性，因药物副作用中断治疗的比例相较化疗组降低4%，相较全球下降7%。
作为近十年来晚期BTC治疗研究中唯一获得三阳（OS、PFS、ORR）结果的免疫一线研究，TOPAZ-1奠定了免疫治疗在BTC中的地位，同时也打破了GemCis一线化疗方案多年来获益有限的治疗瓶颈。基于以上证据，NCCN指南、ESMO指南、CSCO指南、中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南均推荐度伐利尤单抗联合GemCis方案作为不可切除或进展期胆道恶性肿瘤一线治疗方案，均为强推荐，I类证据，为晚期BTC患者带来新的治疗选择及更优的生存获益。
基于TOPAZ-1研究，度伐利尤单抗现已在中国获批联合吉西他滨和顺铂适用于局部晚期或转移性BTC成人患者的一线治疗，这也进一步印证了免疫联合策略在BTC领域的全新突破。备受煎熬的BTC患者，终于能够在新型疗法中获益！
度伐利尤单抗引领BTC领域迈向免疫新时代
陈敏山教授：度伐利尤单抗联合方案的获批，将引领我国BTC领域大跨步迈向免疫治疗的新时代，助推BTC的临床管理日趋精准化、个体化，为更多患者带来治愈曙光。未来，BTC领域值得探索的热点方向还有很多：
首先，除了以PD-（L）1抑制剂为代表的免疫治疗，靶向治疗也是值得尝试的治疗手段。未来有待进一步探索BTC患者的基因突变检测，丰富精准治疗选择。基因测序技术的广泛应用，包括人类表皮生长因子受体2（HER2）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和异柠檬酸脱氢酶（IDH）等在内的多个胆道肿瘤治疗靶点被相继提出，越来越多的靶向药物研发也在快速跟进。这些存在基因突变的BTC患者都有望受益于靶向治疗，实现更长生存。
其次，为实现更深的缓解和更长的生存获益，还需要探索潜在的联合用药策略。领域内已完成或正在进行的大型临床研究中，免疫联合化疗，以及免疫治疗、靶向药物联合化疗等方案均在BTC的一线治疗中实现了一定的获益。此外，这些联合治疗还有望拓展至围手术期等其他治疗阶段，为BTC患者提供更佳的临床管理策略。
最后，还需要关注患者的临床需求和生活质量，希望度伐利尤单抗的获批能够促进更多免疫联合方案相关研究的开展，推动越来越多新型治疗策略进入临床实践，帮助BTC患者走向治愈、重获新生，回归家庭和正常的社会生活！
[1] Qin S, et al. 98P -Efficacy and safety of durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in Chinese participants with advanced biliary tract cancer: Extension cohort of the phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled, global TOPAZ-1 study. ESMO 2023.
[2] Valle, J. W., Kelley, R. K., Nervi, B., Oh, D.-Y., & Zhu, A. X. (2021). Biliary tract cancer. The Lancet, 397(10272), 428–444.
[3] Oh DY, He AR, Qin S, et al. Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. NEJM Évid. 2022;1
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