2023年10月20~24日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于西班牙马德里盛大召开。本届大会中，备受关注的RATIONALE-315研究以口头报告的形式重磅亮相，这是一项探索百泽安®（替雷利珠单抗）联合含铂双药化疗用于可切除非小细胞肺癌（NSCLC）“新辅助+辅助”治疗的Ⅲ期注册临床研究。其研究结果显示，病理完全缓解（pCR）率高达41%，主要病理缓解（MPR）率高达56%，手术率高达84%[1]，取得围术期免疫治疗新突破。
【肿瘤资讯】特邀RATIONALE-315研究PI浙江省肿瘤医院陈奇勋教授全面剖析研究数据，并解析替雷利珠单抗为早期NSCLC患者带来的获益。
浙江省肿瘤医院肺外科 主任医师
浙江省胸部肿瘤诊治研究重点实验室副主任
中国医师协会胸外科医师分会委员
中国抗癌协会康复会胸外科分会常务委员
浙江省医学会胸外科分会候任主委
浙江省抗癌协会食管癌专业委员主委
浙江省抗癌协会肿瘤营养专业委员会副主任委员
浙江省医师协会胸外科医师分会常务委员兼总干事
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
浙江省抗癌协会肿瘤微创专业委员会委员
浙江省医学会胸心外科学分会委员
RATIONALE-315研究脱颖而出，数据惊艳亮相ESMO
RATIONALE-315研究在本届ESMO大会中吸引了全球研究者的关注。作为该研究的PI，请您分享一下该研究的数据亮点？
陈奇勋教授：RATIONALE-315研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性（图1）。全国近五十家研究中心参与该研究，最终入组453例中国患者，是迄今为止纳入中国患者最多的肺癌围术期免疫治疗Ⅲ期临床研究，广泛覆盖了II-III期患者，获益人群更广。
图1 RATIONALE-315研究设计
RATIONALE-315研究取得了令人惊艳的结果。病理缓解方面，RATIONALE-315研究中，替雷利珠单抗联合化疗组取得了41%的pCR率，较单纯化疗组（6%）显著提高了35%，较同类研究免疫联合化疗方案的20%左右，实现了翻倍超越（PS：仅从数值，非对头研究不能直接对比）。同时，RATIONALE-315研究MPR率也同样突出，达到56%，较单纯化疗组（15%）显著提高了41%。且亚组分析显示，无论患者PD-L1表达水平、组织类型，患者均可从替雷利珠单抗联合化疗的治疗中显著获益（图2）。我们中心参与了RATIONALE-315研究，并成功入组了23例患者，在数据揭晓前其实就已经感受到了替雷利珠单抗的优异临床表现，在我们中心入组患者的治疗结果中发现，即使在盲态下，试验组与对照组总体的pCR率已经达到了同类研究的免疫组水平，提示实验组pCR率将有望超过同类研究，最终的研究结果也印证了我们的临床感受。此外入组患者总体的不良反应并未增加，相较于既往单纯化疗新辅助，不良反应甚至更为轻微，临床用药更为安心。
图2 NSCLC围术期领域Ⅲ期临床研究总览——pCR率、MPR率[1-5]
pCR是最直观反映新辅助治疗阶段疗效的临床指标之一，其定义为在切除的肿瘤组织和区域淋巴结进行完整评估后没有任何残留的肿瘤细胞，亦可直接反应药物对肿瘤的深度缓解能力，被视为免疫激活的金标准。同时，pCR率和MPR率与患者的长期生存密不可分，围术期免疫治疗能够将原位肿瘤转变为“自体疫苗”从而激活抗肿瘤免疫反应，活化的肿瘤特异性CD8+ T细胞通过机体迁移持续寻找并消灭微病灶，从而实现更长的EFS和OS。随着替雷利珠单抗RATIONALE-315研究的MPR和EFS双终点全面报阳，让我们对其未来在临床实践中为患者带来更长的EFS及OS充满信心，让更多患者实现治愈！
此外，手术切除仍然是患者实现治愈的最重要手段，如何最大化提升患者的手术机会是我们开展围术期免疫治疗的重要目标之一。RATIONALE-315研究手术率达到84%（vs 76%），在同类Ⅲ期临床研究中属佼佼者，且研究结果显示，患者因疾病进展或不良反应取消手术的比例仅为4.9%。同时，新辅化疗基础上联合替雷利珠单抗的严重不良事件（SAE）发生率与化疗组相当（11.1% vs 10.6%），其中与替雷利珠单抗相关的SAE仅有4.9%（vs 3.1%），充分证实了替雷利珠单抗全面兼顾了卓越疗效与优异安全性，最大化患者接受根治性手术的机会，为更多NSCLC患者走向治愈保驾护航！
RATIONALE-315研究匠心独具，解锁围术期免疫治疗新模式
在众多NSCLC围术期免疫治疗研究中，RATIONALE-315研究设计有何特点，对临床有哪些重要的意义和价值？
陈奇勋教授：在获得如此优异疗效的基础上，RATIONALE-315研究还有着极具巧思的方案设计，有望为临床带来创新治疗方案选择。
在新辅助治疗阶段，RATIONALE-315研究前瞻性地采用了3-4周期方案，这样的设计更符合新辅助治疗的初衷，不仅可以最大程度激活抗肿瘤免疫反应，在术前有效缩瘤降期，同时也充分满足了临床实践中针对每位患者个体情况灵活选择最佳手术时机的需求。
在术后辅助治疗阶段，RATIONALE-315研究创新性地采用了400mg Q6W 8周期方案，“6周给药一次”的辅助治疗，与既往研究Q3W或Q4W的给药模式截然不同，让辅助治疗阶段仅需用药8次，可降低患者就医次数和负担。替雷利珠单抗400mg每6周一次的剂量方案前期已经过暴露-反应 (E-R) 研究分析以及3项临床研究（BGB-A317-001、BGB-A317-102、BGB-A317-203）充分验证，均显示400mg Q6W方案与200mg Q3W方案有一致的获益风险曲线，即疗效与安全性相当[6-8]。总的来说，400mg Q6W方案在不影响患者用药安全性和有效性的前提下，实现给药间隔延长，有利于提高患者持续治疗的依从性和生活质量，也为临床治疗和长期随访带来了便利，具有极高临床创新价值。
随着对肿瘤生物学特性探索的不断深入、围术期治疗方案的不断更新，我们相信“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗模式将成为主流的围术期治疗模式，而RATIONALE-315研究在此基础上独具匠心的研究设计，成功为Ⅱ/Ⅲ期NSCLC患者提供了一个更符合临床需求以及疗效更优的围术期免疫全程治疗方案，相信这将极大地改善中国早期NSCLC患者的生存获益。
以独特结构优化为基础，引领肺癌领域开拓新纪元
您认为RATIONALE-315研究之所以可以取得如此优异成绩，是否与替雷利珠单抗的结构特点相关？未来您对于替雷利珠单抗的临床探索还有哪些期待？
陈奇勋教授：免疫检查点抑制剂虽然都作用于PD-1/PD-L1，但不同药物的结构设计也会产生差异，并最终体现为疗效或安全性上的差异。替雷利珠单抗通过对抗体Fc段进行结构优化，减少了与FcγR的结合，消除了抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），显示出较强的抗肿瘤活性；此外，替雷利珠单抗抗体Fab段与PD-1结合位点面大，与PD-1的亲和力更高，解离速率低，能较为持久地阻断PD-1与PD-L1的结合。结构优化为替雷利珠单抗带来独特的药学优势，使更多T细胞被激活和保留，从而发挥强效抗肿瘤作用。替雷利珠单抗能在RATIONALE-315研究中取得优异缓解表现与该药学优势密不可分，同时肺癌领域的多项III期研究中均一致验证了替雷利珠单抗独特的药学优势带来的卓越疗效及良好的安全性（图3）。
图3 替雷利珠单抗药学特性
在肺癌领域，替雷利珠单抗全面布局，五大Ⅲ期研究均取得成功。此前RATIONALE-307、RATIONALE-304、RATIONALE-303三项晚期NSCLC的Ⅲ期研究均获得成功，替雷利珠单抗在晚期NSCLC实现了全线全人群获益、独家适应症及医保全面覆盖，并通过RATIONALE-312研究将获益人群从NSCLC进一步拓展到了SCLC。RATIONALE-315研究的成功更是让替雷利珠单抗成为全球唯一实现肺癌免疫治疗从晚期到早期全人群获益大满贯的PD-(L)1单抗，并让NSCLC围术期免疫治疗的疗效实现了质的飞跃！
就在上个月，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）批准了替雷利珠单抗治疗食管癌适应症在欧洲上市，替雷利珠单抗作为首个成功出海的PD-(L)1单抗，实现中国实体肿瘤抗癌药出海零的突破。同时，美国食品药品监督管理局（FDA）也已受理了替雷利珠单抗的上市申请。替雷利珠单抗不仅品质获国际认证且价格惠民，患者接受替雷利珠单抗新辅助免疫单次治疗费用不到三千元，完成全程围术期治疗也仅需5万元左右，大大降低了患者用药负担，惠及更多中国患者。
未来，随着检测技术和新型药物的持续发展、创新治疗模式的持续探索，在肺癌领域，我们还将看到更多创新治疗方案进一步延长患者的生存获益。基于替雷利珠单抗独特的结构优化以及在肺癌领域所取得的优异疗效，我相信在更多以PD-(L)1单抗为基础的联合治疗探索中，替雷利珠单抗也将持续“发光发热”，取得更多的循证医学证据，持续拓展免疫治疗边界，为肺癌患者延长更久生存，创造更多治愈可能。期待替雷利珠单抗进一步拓展在肺癌治疗中的应用，并不断登上国际学术舞台，向全世界展示我国原研药物的强大实力！
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