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劳拉西泮治疗可能与胰腺癌患者的不良预后有关

2023年10月30日

来源：癌症研究UPDATE

以下内容原文发布于AACR官网的NEWSROOM , 中文内容仅做参考，请点击文末“阅读原文”，阅览原文内容。

美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）旗下期刊Clinical Cancer Research发表的一项研究结果显示，服用苯二氮卓类药物劳拉西泮（lorazepam，商品名：Ativan）的胰腺癌患者无进展生存期短于不服用该药的患者。

作为对比，服用苯二氮卓类药物阿普唑仑（alprazolam，商品名：Xanax）的患者无进展生存期明显长于未服用该药的患者。

该研究资深作者、Roswell Park综合癌症中心药理学和治疗学副教授Michael Feigin博士（PhD）表示，苯二氮卓类药物可抑制中枢神经系统活动，用于缓解焦虑、失眠和癫痫发作等症状。苯二氮卓类药物处方常被用于癌症患者，以帮助他们解决因疾病或治疗而产生的相关问题。然而，关于使用苯二氮卓类药物会对癌症治疗效果产生何种影响的综合研究数量较少。

“当我们研究（人体）对治疗的反应时，通常想到的都是化疗或免疫疗法等治疗方法，但（癌症）患者也会服用大量治疗焦虑和疼痛的药物，”Feigin博士称，“我们希望了解其中的一些姑息治疗药物对肿瘤的影响。”

Feigin博士和他的同事首先评估了有多少患者在癌症治疗期间服用过苯二氮卓类药物。在Roswell Park综合癌症中心接受治疗的前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肾癌、头颈癌、子宫内膜癌、结肠癌、乳腺癌、脑癌或黑色素瘤患者中，30.9%的患者曾服用过苯二氮卓类药物；其中又以胰腺癌患者服用苯二氮卓类药物的比例最高，达到40.6%。

随后，研究人员探索了苯二氮卓的使用与胰腺癌患者生存之间的关系。在对年龄、种族、性别、疾病分期和进展以及所接受的治疗等因素进行校正后，研究人员发现，使用任何苯二氮卓类药物都会使胰腺癌相关死亡风险降低30%。

然而，当具体到特定种类的苯二氮卓类药物与胰腺癌预后之间的关系时，Feigin及其同事发现了明显的差异。除了手术麻醉用药目的应用的短效苯二氮卓外，最常用的两种苯二氮卓类药物是劳拉西泮（40例）和阿普唑仑（27例）。与未服用阿普唑仑的患者（42例）相比，服用阿普唑仑的患者病情恶化或死亡的风险降低了62%。相反，服用劳拉西泮的患者病情恶化或死亡的风险是未服用劳拉西泮的患者（29例）的3.83倍。

研究人员进一步调查了劳拉西泮和阿普唑仑的使用与其他癌症类型患者预后之间的关联，发现阿普唑仑很少导致预后的显著不同。然而，在前列腺癌、卵巢癌、头颈癌、子宫癌、结肠癌、乳腺癌以及黑色素瘤患者中，使用劳拉西泮会导致总生存率明显降低，死亡风险增加25%至116%。

Feigin博士及其同事研究了其中的原因。Feigin博士表示：“既往的一些研究大多利用不含微环境的模型研究苯二氮卓对肿瘤细胞生长的影响。但由于肿瘤微环境在胰腺癌的生物学机制中发挥着重要作用，我们希望了解苯二氮卓类药物对微环境造成的影响。”

本研究的第一作者、Feigin实验室研究生Abigail Cornwell负责的机理研究显示，劳拉西泮可能会激活一种名为GPR68的蛋白质，而该蛋白在支持肿瘤的成纤维细胞中高度表达。GPR68会促进细胞因子IL-6的表达，IL-6则会促进胰腺肿瘤微环境中的炎症反应，导致肿瘤生长加快。

然而，仅有一类苯二氮卓药物（其中包括劳拉西泮、氯硝西泮、诺地西泮和奥沙西泮）可激活GPR68，这类药物被称为N—未取代苯二氮卓。N—取代苯二氮卓（包括阿普唑仑、地西泮和替马西泮）则不会影响GPR68的激活。

Feigin博士表示：“我们认为造成该现象的机制来源于不同苯二氮卓类药物之间的结构差异。阿普唑仑发挥的效果与劳拉西泮相反；它对GPR68没有影响，但却能有效降低IL-6，我们认为这降低了上述肿瘤的炎症潜能。”

“我认为现在就宣称患者应该停用某种药物或开始服用另一种药物还为时过早，”Feigin博士称，并表示该研究只是一项相关分析，“在临床意义方面，有待了解的东西还有很多。”

Feigin博士表示，下一步需要开展临床试验，前瞻性地评估劳拉西泮和阿普唑仑对胰腺癌预后和人类胰腺癌微环境的影响。

本研究的局限性包括：小鼠和人类的苯二氮卓的最佳剂量存在差异，不同适应症的人类患者所服用的苯二氮卓剂量也存在差异，而本研究并未考虑这些因素。此外，部分小鼠实验通过皮下植入肿瘤进行，微环境与胰腺部位发生的肿瘤不同。

本研究由美国国立卫生研究院国家癌症研究所、Roswell Park联盟基金会和Fifth District AHEPA 癌症研究基金会资助。Feigin声明不存在利益冲突。

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责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

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