MET 14号外显子跳跃突变（MET ex14跳突）是非小细胞肺癌（NSCLC）中罕见的致癌驱动基因，其在NSCLC的发生率为0.9%-4%。传统治疗手段对MET ex14跳突NSCLC的疗效有限，靶向治疗的兴起刷新了MET ex14跳突NSCLC患者的生存记录，给MET ex14跳突NSCLC诊疗带来翻天覆地的变化。2023年10月20日-24日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）在西班牙隆重召开，大会上公布了诸多MET ex14跳突NSCLC领域的研究成果。值此，本文特邀湖南省肿瘤医院医院邬麟教授分享MET ex14跳突NSCLC的精彩内容，以飨读者。
专家简介
湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）胸部内二科主任，内科教研室主任，湖南省肺癌临床研究中心主任
中国抗癌协会老年肿瘤专委会副主委
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事
CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委
中国老年保健协会肺癌专业委员会副主委
中国医促会肿瘤肿瘤舒缓治疗学分会副主委
CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、老年肿瘤专委会常委
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委
罕见≠零，MET ex14跳突NSCLC患者生存桎梏亟需打破
在当今社会，肺癌已成为全球范围内致死率极高的肿瘤之一。其中，MET ex14跳突NSCLC作为一种罕见的肺癌亚型，吸引了众多医疗工作者的高度关注。在中国NSCLC人群中，携带METex14跳突患者的临床占比约为0.9%-2.0%，而在肺肉瘤样癌中这个占比更是高达13%-22%。MET14外显子跳突与NSCLC患者的预后密切相关，存在该突变的肺癌患者往往具有更高的恶性程度和更短的生存期1。
MET ex14跳突有高度异质性，传统化疗由于特异性不足，治疗效果也不尽如人意。既往研究显示，MET ex14跳突NSCLC患者一线接受化疗的中位生存期（OS）仅为6.7个月。与此同时，免疫治疗疗效同样也不理想，MET ex14跳突局部晚期或转移性NSCLC患者一线免疫治疗的客观缓解率（ORR）为17%-35.7%，中位无进展生存期（PFS）仅1.9个月-4.9个月1。此外，MET ex14跳突的检测手段并不完善，存在一定的误诊和漏诊率，这也给临床诊疗带来了额外的困难。
血液or组织，谁将成为MET ex14跳突检测最佳拍档？
精准检测，筑牢MET ex14跳突NSCLC诊疗根基
伴随着全球首个被批准用于MET ex14跳突NSCLC治疗的MET抑制剂——特泊替尼的问世，MET ex14跳突NSCLC的精准诊疗拉开了序幕。MET抑制剂助力了患者更长生存，更新了肺癌的诊疗规范。2021年，我国发布《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》2，将MET ex14跳突列为必检。《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2022》推荐对于不可手术III期及IV期非鳞癌患者进行MET ex14跳突的检测，且推荐等级上调至I级推荐3。2023年NCCN指南建议非鳞NSCLC患者均进行MET ex14跳突检测4。这些指南的更新无不彰显出MET ex14跳突检测在NSCLC诊疗中的重要地位。
强强联手，扫平MET ex14跳突检测障碍
目前，针对MET ex14跳突的检测，优先推荐使用肿瘤组织学样本，当组织或细胞学样本不可及时，以血浆液体活检方式检测循环肿瘤DNA可作为有效的替代方案5，此前临床研究也前瞻性印证了组织活检（TBx）和液体活检（LBx）的互补性——VISION研究中，TBx和LBx患者的ORR相似，这两种检测方式均可指导MET-TKI治疗。
今年ESMO大会再次出现了VISION研究的身影，TBx和LBx用于MET ex14跳突检测的分析结果精彩亮相6。研究基于TBx和/或LBx采用NGS方法进行MET ex14跳突检测，T+/-表示在TBx样本中检测到MET ex14的阳性或阴性；L+/-表示在LBx样本中检测到MET ex14的阳性或阴性。在纳入的313例患者中，T+患者有208例，L+患者有178例。与T+患者相比，L+患者的基线预后特征更差，表现在靶病灶数量≥3的患者比例较高（27.5% vs 18.8%），ECOG PS评分为1的患者比例较高（76.4% vs 72.1%），靶病灶中位直径较大（67.1 vs 55.2mm），健康相关生活质量较差（EORTC QLQ-C30 GHS平均得分，53.9 vs 60.1）。在 LBx 结果匹配的 180 例T+患者中，41.1%的患者在 ctDNA中检测到 MET ex14跳突（即 T+/L+），其余58.9%的患者未检测到ctDNA（即 T+/L-）。特泊替尼在初治和经治的MET ex14 NSCLC患者中都具有持久疗效，其中，T+/L+ 患者的 ORR 略高，T+/L- 患者的 DOR、PFS 和 OS 更长。
表1：VISION研究中不同检测样本下特泊替尼的疗效
总而言之，TBx和LBx均可用于临床实践，VISION研究也验证了两种方法的互补性，允许了更多患者从靶向治疗中获益。未来有望通过"TBx+LBx"的组合拳，给医生和患者提供更全面、更准确的疾病信息。值得注意的是，在解释临床研究数据时，应考虑由TBx和LBx确定的患者的差异，LBx患者具有与预后较差的相关特征，如较高的肿瘤负荷。
立足循证，聚焦实践，攀登 MET ex14 跳突 NSCLC 生命高峰
持久疗效，MET ex14 跳突 NSCLC靶向治疗凸显实力
2023年 WCLC大会公布了VISION研究中特泊替尼在亚洲MET ex14 跳突 NSCLC患者中的长期随访数据7，研究共纳入106例TBx和LBx确认的亚洲METex14跳突患者，其中初治患者50例，经治患者56例。结果显示，无论患者基线特征如何，均观察到一致的临床获益。整体患者ORR为56.6%，中位缓解持续时间（DoR）为18.5个月，中位PFS为13.8个月，中位OS为25.5个月。各治疗线均观察到有意义的临床疗效，其中初治患者ORR为64%，经治患者ORR为50%。药物整体安全可控。该结果证实了特泊替尼强大而持久的临床活性和可控的安全性，支持特泊替尼在MET ex14 跳突 NSCLC患者中的使用。
表2：VISION研究亚洲患者疗效数据
循证求真，真实世界数据力证MET ex14 跳突 NSCLC一线靶向治疗地位
2023 ESMO 大会公布了一项MET ex14 跳突NSCLC接受免疫/化疗等真实世界治疗方案的研究结果9。该TOGETHER研究荟萃了七个数据集对接受化疗/免疫单药/免疫联合化疗/MET抑制剂（克唑替尼）治疗的患者进行基于倾向评分重新加权的间接治疗比较 (ITC)，以匹配VISION 研究中组织学阳性（T+）使用特泊替尼的患者（一线[1L]，n=111；二线及后线[2L+]，n=97）。
TOGETHER研究纳入309 例患者，这些患者共接受了 615 种治疗（1L，n=289， 2L+，n=326）。结果显示，对于1L 接受免疫单药治疗的患者，加权前和加权后的中位真实PFS（rwPFS）分别为3.9个月和3.4个月，而1L特泊替尼的中位rwPFS显著提升，为15.9个月（HR 0.37；p＜0.01）。对于1L接受免疫联合化疗的患者，加权前和加权后的中位rwPFS分别为6.9个月和7.8个月，而1L特泊替尼的中位rwPFS为15.9个月（HR 0.57；p=0.07）。对于其它1L治疗，接受1L化疗的患者，加权前和加权后的rwPFS分别为4.8个月和5.2个月；接受1L克唑替尼治疗的患者，加权前和加权后的rwPFS分别为6.2个月和7.4个月。
图1：1L 特泊替尼与免疫单药(A)、免疫联合化疗(B)的rwPFS
尽管受到后续治疗的影响，1L特泊替尼的中位真实OS（rwOS）也更长，为29.7个月，而免疫单药、免疫联合化疗的中位rwOS分别为18.9个月（HR 0.64；p=0.05）和22.1个月（HR 0.77；p=0.38）。
图2：1L 特泊替尼与免疫单药(A)、免疫联合化疗(B)的rwOS
这项大型回顾性分析表明了在采用新型 MET 抑制剂之前，接受免疫或者化疗等标准治疗的 MET ex14 跳突 NSCLC 患者的治疗结果较差。真实世界的数据表明，与 1L 化疗/免疫单药/免疫联合化疗相比，1L 使用特泊替尼的患者的PFS 和 OS 更长，提示METex14跳突NSCLC患者应尽早使用特泊替尼，可能会带来了更多的生存获益。
患者为先，优化MET ex14 跳突 NSCLC二线治疗策略
2023 ESMO大会进一步揭示了VISION研究中特泊替尼在既往经治的METex14跳突NSCLC患者中用药顺序的临床结局10。在纳入的313 例患者中，149 例接受替泊替尼作为2L+治疗（中位年龄：70.8 岁），其中 92 例接受2L（中位年龄：70.4 岁）治疗，57 例接受 3L+ 治疗（中位年龄：71.9 岁）。结果显示，无论治疗线（2L、3L+）或吸烟史如何，与化疗/免疫/免疫联合化疗的治疗方案相比，2L+特泊替尼的临床结局都大大改善，患者ORR分别为45.0%和28.9%，mDOR 分别为 12.6 个月和6.0 个月，mPFS 分别为11.0 个月和5.0 个月。截至数据截止时（2022年11月20日），139 例（93.3%）2L+ 患者已停用特泊替尼，其中70例患者（50.4%）已开始后续治疗，包括化疗 (n=16)、免疫单药治疗 (n=22)、免疫联合化疗 (n=4) 和 MET-TKI (n=34，包括特泊替尼)。在2L+特泊替尼的后续MET-TKI治疗中，2 例患者的最佳反应为部分缓解，10 例患者的最佳反应为疾病稳定。该研究表明了相较于化疗/免疫/免疫联合化疗，二线/后线使用特泊替尼的临床疗效大大提升。
表3：VISION研究特泊替尼2L+治疗顺序数据
总结
随着诊断技术的迭代更新和靶向药物的蓬勃发展，MET ex14 跳突 NSCLC的诊疗格局逐步变迁。特泊替尼作为全球首款获批上市的MET ex14 跳突的靶向药物，成功突破了NSCLC患者的生存瓶颈，开辟了MET ex14 跳突 NSCLC诊疗新篇章，为更多患者带来的生存获益。展望未来，仍需不断优化治疗策略，克服耐药以惠及更多患者，实现肺癌慢病化的终极目标。
1. 陈军,等. MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识.中国肺癌杂志. 2023；26(06):416-428.
2. 中华医学会病理学分会,等. 非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）
3. CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2022 版）
4. NCCN 非小细胞肺癌诊疗指南（2023 v3版）
5. 中华医学会病理学分会, 等. 非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识.中华病理学杂志, 2022, 51(11):10.
6. C.D. Rolfo, et al. Liquid biopsies (LBx) and tissue biopsies (TBx) for identifying MET exon 14 (METex14) skipping in advanced NSCLC: Analyses from the Phase II VISION study of tepotinib. 2023 ESMO 1382P.
7. Myung-Ju Ahn, et al. Tepotinib in Asian patients with MET exon 14 skipping non-small cell lung cancer (NSCLC) in long-term follow-up from VISION. 2023 WCLC. Poster P2.11-02
8. Xiuning Le, et al. Treatment sequencing in the VISION study of tepotinib in patients with MET exon 14 (METex14) skipping NSCLC.2023 ELCC. Poster 34P.
9. P. Christopoulos, et al. TOGETHER: Pooled real-world datasets of METex14 skipping NSCLC and adjusted comparison of upfront (chemo-) immunotherapy with tepotinib from VISION. 2023 ESMO 1381P.
10. S. Viteri, et al. Treatment (Tx) sequencing with tepotinib in previously treated patients (pts) with MET exon 14 (METex14) skipping NSCLC in the VISION trial. 2023 ESMO 1380P.
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