肺癌是我国发病率、死亡率均居首位的恶性肿瘤。Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）具有高度的异质性和复杂性，部分患者具有治愈希望，是临床较为关注的肺癌分期。同时，随着人口逐渐老龄化，老年患者这一特殊群体备受临床重视。本期特别分享一例ⅢA期老年NSCLC患者的诊疗经历。临床根据患者病情给予手术治疗，并遵循指南，建议患者术后进行辅助治疗。治疗6个月后，复查发现脑转移，但无症状，后患者自行服药，疾病进一步进展。临床根据患者诉求及疾病情况，进行个体化治疗，并发现高效、低毒、方便的抗肿瘤药物更易被患者所接受。目前患者仍在坚持口服长春瑞滨软胶囊+安罗替尼治疗，一般状况良好。
病例分享专家简介
甘肃省肿瘤医院放疗科二病区
甘肃省中西医结合学会肿瘤放射治疗专业委员会秘书
甘肃省抗癌协会小细胞肺癌专业委员会委员
甘肃省抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员
甘肃省抗癌协会中西医整合专业委员
主持课题2项，发表SCI及国家核心刊物论文数篇
病例介绍
病例诊断信息：
基本信息：男，70岁。
主诉：持续性咳嗽、咳痰进行性加重1月。家族史：无肿瘤相关家族遗传史。
既往史及个人史：既往体健，否认烟酒不良嗜好。
现病史：患者于2020年5月来我院就诊。查体无明显异常。ECOG评分：0分。
辅助检查：
胸部CT（2020-5）：右肺中叶内侧段软组织肿块并支气管截断，考虑周围型肺癌。
超声引导下肺组织穿刺活检术，穿刺病理（2020-5，图1）：（右肺）查见少量腺癌细胞。
图1 穿刺病理（2020-5）
头颅MRI、上腹部增强CT、颈部淋巴结彩超、全身骨扫描均未见异常。
临床诊断：右肺中叶腺癌，cT4N0M0 ⅢA期。
治疗经过：
一、 手术治疗
2020年6月5日, 在全麻下行胸腔镜下右肺中叶切除+纵隔淋巴结清扫术。术后病理: 右肺腺癌 (低分化); 肿瘤最大直径9cm, 神经、脉管未见侵犯, 支气管残端未见癌组织残留, 肺门淋巴结 (0/3), 第7组淋巴结(0/16), 第11组淋巴结 (0/4)。免疫组化: CK5/6 (-), P40 (-), P63 (-), S-100 (显示神经), CD34 (显示血管), D2-40 (显示淋巴管), P53 (-), KI-67 (index90%), CgA (-), Syn (-), CD56 (+), CD31 (显示血管), P40 (-), P63 (-), CK (+), CK (-), CEA (+), EP-CAM (+), 34βE12 (-)。诊断为: 右肺中叶 (腺癌), cT4N0M0 ⅢA期, 驱动基因阴性。
二、 术后辅助治疗
2020年6月，开始自服阿法替尼“自我靶向”治疗。2021年6月，在定期复查中发现脑转移，但无症状。2021年6月至2021年9月，自服用“中药”治疗。2021年9月，患者出现头晕、头痛不适，较前明显加重。头颅MRI显示，脑转移灶增多增大（如图2）。
图2 头颅MRI（2021年9月）
肺部CT（2021年9月）示：右侧部分肋骨连续性中断、断端硬化；胸廓基本对称，气管居中；双肺见多发的肺纹理稀疏区；右肺中叶未见显示、肺门区及叶间胸膜走形区见金属影；双肺见小结节状及磨玻璃样密度影，部分边界清楚；右肺见条索影，边界清楚；双侧胸膜局限性增厚；纵隔内及肺门区见结节状密度增高影，部分已钙化；心影形态、大小如常，左侧颈总动脉及主动脉壁见多发的点弧形钙化影。双侧肱骨头内见小圆形高密度影，边界清楚。提示，1、右肺中叶缺如、肺门区及叶间胸膜区金属影呈术后改变；2、双肺小结节及磨玻璃样密度，建议复查；3、右肺条索，双侧胸膜局限性增厚；4、肺气肿，纵隔内及肺门区多发淋巴结（部分钙化）；5、动脉硬化。
疗效评价：疾病进展（PD）。
三、一线治疗
2021年9月8日至2021年9月21日，行全脑放疗（6MV-X线，3D-CRT；剂量：30Gy/10f）。并于2021年9月7日至2022年5月16日，给予贝伐珠单抗×10周期+培美曲塞×6周期进行全身治疗。
2022年5月，查头颅MRI（图3）提示：脑转移明显缩小。
图3 头颅MRI（2022-5）
疗效评估：部分缓解（PR）。
2022年8月，于门诊复查。头颅MRI（图4）提示：多发脑转移瘤治疗后，较前片（2022-5，图3）部分病灶略增大。患者无症状。
图4 头颅MRI（2022-8）
四、二线治疗
2022年8月至2022年10月，给予白蛋白紫杉醇+替雷利珠单抗（3周期）全身治疗，并局部观察。但患者因疫情未按期返院治疗。
2023年1月，患者出现右侧肢体麻木不适，活动受限。头颅MRI（图5）示：多发脑转移治疗后，较前片（2022-8）明显增大。
图5 头颅MRI（2023-1）
疗效评估：PD。
五、三线治疗
2023年1月，开始给予长春瑞滨软胶囊（30mg tiw）+安罗替尼（12mg d1-14，q21）全身治疗。并于2023年3月15日至2023年3月29日，给予立体定向体部放射治疗（SBRT）进行局部治疗，以控制脑部转移灶。
疗效评估：PR。
2023年5月，复查头颅MRI（图6）示：1、多发脑转移瘤治疗后，较前部分病灶缩小；2、双侧侧脑室及半卵中心大片异常信号，多考虑治疗后改变，老年脑。肺部CT（2023-5，图7）示：1、右肺Ca术后改变；2、两肺小结节及磨玻璃影；3、右肺条索，双侧胸膜局限性增厚；4、肺气肿，纵隔内及肺门区多发淋巴结（部分钙化）；5、动脉硬化，主动脉瓣钙化。以上对比CT前片（2023.03.03）未见明显变化。2023年8月，复查头颅MRI（图8），无明显变化。
图6 头颅MRI（2023-5）
图7 肺部CT（2023-5）
图8 头颅MRI （2023-8）
疗效评估：SD。
专家点评
甘肃省肿瘤医院放疗科二病区主任
甘肃省卫生健康行业骨干人才
甘肃省肿瘤放射治疗质控中心主任
甘肃省抗癌协会肿瘤小细胞肺癌专业委员会主任委员
国家癌症中心肿瘤放射治疗质控专家组委员（第二届）
中华医学会放射肿瘤治疗学分会委员（第十届）
中华医学会放射肿瘤治疗学分会乳腺癌学组委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会营养学组委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会放疗学组委员
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员
中国医学装备协会放射治疗装备技术分会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会青年委员
中国抗癌协会医院管理分会青年委员
中国健康促进基金会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会中西医整合食管癌专委会委员
中国人体健康科技促进会立体定向放射外科治疗专业委员会常委
早筛早诊早治，实现患者长生存
肺癌是临床最常见的恶性肿瘤，亦是全球癌症相关死亡最主要的原因之一。中华医学杂志发布的2020年全球最新肺癌负担数据显示[1]，2020年约有220万肺癌新发病例和180万肺癌相关死亡病例，其中我国的肺癌病例数和死亡率（分别占全球的37.0%、39.8%）最高。研究表明[2]，肺癌5年生存率随着诊断分期的升高而降低，Ⅰ期肺癌患者的5年生存率为55.5%，而Ⅳ期肺癌的5年生存率仅为5.3%。我国临床中，肺癌诊断时多为晚期，严重影响患者预后。早诊早筛，提高大众健康意识对于改善肺癌患者预后、提高患者生存获益至关重要。
本例患者初诊时即为ⅢA期。相对于ⅢB期/ⅢC期的不可切除，在治疗前完整分期检查的基础上可将ⅢA期NSCLC分为：可完全性手术切除（即RO切除）、可能完全性手术切除及无法完全性切除。本例患者经评估，给予胸腔镜下右肺中叶切除+纵隔淋巴结清扫术，并根据指南推荐，于术后给予辅助治疗。
个体化治疗，提高患者依从性
精准的个体化治疗有助于最大程度地提高患者的生活质量，延长患者的生存期，亦是临床发展趋势。在长期治疗过程中，患者的治疗依从性十分重要。本例患者术后自行服用阿法替尼治疗，后于定期复查中发现脑转移，但无症状。其后，患者自服中药治疗，病情未得到很好的控制。遂来院治疗，经评估后给予全脑放疗以控制脑部症状，并给予化疗+免疫治疗以全身治疗。2022年8月复查，头颅MRI提示脑部部分病灶略有增多、增大，但无症状，嘱其定期复查，并给予3周期化疗+免疫治疗。后患者因疫情未按期返院治疗。2023年1月，患者症状加重，右侧肢体麻木，活动受限，脑转移较前明显增大、增多。纵观该例患者的治疗过程，可见根据患者需求，结合治疗指南，提供个体化治疗，提高治疗依从性的重要性。
节拍化疗，为患者带来更长治疗周期和疾病控制
多年来，长春瑞滨联合铂类一线治疗驱动基因阴性局晚/晚期NSCLC受到多项权威指南的推荐。尽管肺癌治疗已经步入精准诊疗时代，但化疗在驱动基因阴性患者中的基石地位从未改变。节拍化疗是一种以肿瘤内增殖的血管内皮细胞为靶点，通过持续应用低毒性剂量的药物而抑制肿瘤血管生成的一种化疗模式。不同于传统化疗，节拍化疗给药间隔期短，可在延长治疗周期的同时最小化毒性反应，使药物的疗效和毒性达到最佳平衡，为肿瘤患者带来长时间的治疗周期和疾病控制。一项旨在评估口服节拍长春瑞滨联合顺铂一线治疗晚期NSCLC的疗效与安全性的多中心Ⅱ期试验结果显示[3]，中位随访26.2个月，中位无进展生存期（PFS）为4.2个月，中位总生存期（OS）为12个月。而老年患者的生理能力降低，代谢能力差，合并用药多，药物相互作用复杂，更需要低毒、可耐受的治疗方案。MOVE研究探索了口服长春瑞滨一线治疗老年（年龄＞70岁）晚期NSCLC患者的疗效与安全性。研究发现[4]，总体临床获益率为58.1%，中位PFS为5个月，中位OS为9个月，患者治疗过程中耐受性良好，罕见严重毒性反应。
此外，一项调查研究数据显示[5]，晚期乳腺癌、肺癌患者会更倾向于选择口服化疗药物，认为口服药物具有优势（77%），大部分患者认为口服药品较少对其日常生活产生影响。与静脉长春瑞滨相比，长春瑞滨口服给药对于老年晚期NSCLC患者而言，使用更方便、可在家服用，且不影响疗效、具有良好的安全性范围。口服剂型除了可以提高患者生活质量，还能便捷医护，使其节省更多精力救治更多患者，节约社会医疗资源。因此，在老年患者的治疗中，应考虑使用这一能够帮助改善患者依从性和生活质量的给药方式。
本例患者在病情再次进展后，给予脑部放疗以控制局部病灶，并给予口服长春瑞滨节拍治疗+安罗替尼进行全身治疗。治疗后，患者的脑转移灶缩小，胸部症状稳定。至今，患者仍在坚持治疗中，一般状况良好，耐受性良好。可见，对于老年肺癌患者而言，临床应根据患者病情，给予高效、低毒、方便的抗肿瘤药物，提高患者治疗依从性，以使患者获益最大化。
[1] Li C, Lei S, Ding L, et al. Global burden and trends of lung cancer incidence and mortality. Chin Med J (Engl). 2023 Mar 28.
[2] 赫捷, 李霓, 陈万青, 等. 中国肺癌筛查与早诊早治指南(2021,北京) [J] . 中华肿瘤杂志, 2021, 43(3) : 243-268.
[3] Katsaounis. P, Kotsakis. A., et al. Cisplatin in combination with metronomic vinorelbine as front-line treatment in advanced non-small cell lung cancer: a multicenter phase II study of the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Cancer Chemother Pharmacol (2015) 75:821–827.
[4] Andrea Camerini , Cheti Puccetti , Sara Donati ,et al. Metronomic oral vinorelbine as first-line treatment in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer: results of a phase II trial (MOVE trial).BMC Cancer . 2015 May 6;15:359.
[5] Eva María Ciruelos, et al. Eur J Cancer Care. 2019;00:e13164.
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