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2023 ESMO 速递 | 携手前行——芦比替定联合免疫治疗的前沿探索

2023年10月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

芦比替定（Lurbinectedin）与免疫检查点抑制剂和产生协同作用，产生抗癌免疫力。芦比替定是一种RNA聚合酶II的抑制剂，芦比替定可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖，是一种很有前景的新药，正在研究用于治疗小细胞肺癌（SCLC）等肿瘤患者。芦比替定的免疫调节功能使其成为与免疫治疗联合的潜在平台。那么，为什么芦比替定与免疫检查点抑制剂治疗联合具有抗肿瘤潜力？目前的研究获得了哪些积极成果？本文将深入探索这种联合方案的潜在机制，并分享近期2023ESMO大会上这一联合方案的最新成果。

机制上，芦比替定与免疫检查点抑制剂

治疗联合具有抗肿瘤潜力

肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞与癌细胞之间建立了复杂的相互关系，对疾病进展和治疗反应可能产生重要影响。免疫抑制性巨噬细胞和相关髓样细胞可能损害免疫检查点抑制剂的反应。用Trabectedin（一种DNA烷化剂，在国外已获批上市，芦比替定作用机制与之类似）和芦比替定消耗巨噬细胞可能减轻TAM介导的TME中适应性抗肿瘤反应的免疫抑制（图1）^[1]。

图. 芦比替定和Trabectedin对TME的作用机制。Trabectedin和芦比替定对TME免疫细胞具有复杂的作用机制。Trabectedin和芦比替定可减少血管生成和免疫抑制；增加T细胞浸润和IFNγ和PD-1的表达，从而改善对免疫治疗的反应^[1]

通过流式细胞术和免疫组织化学分析，发现经过Trabectedin处理的小鼠肿瘤组织中CD3+和CD8+淋巴细胞的数量增加。Trabectedin处理后，多种T细胞相关基因的mRNA表达显著上调，包括细胞毒性分子颗粒酶B和穿孔素，以及抗肿瘤细胞因子IFNγ和与之相关的基因，如MX1、CXCL10和免疫检查点分子PD-1。这些发现强有力地表明，T细胞介导的免疫反应可以通过Trabectedin来靶向巨噬细胞激活^[1]。

其他临床前研究也报道了类似的发现。在探索Trabectedin对胰腺癌（一种高度免疫抑制的肿瘤）遗传模型中肿瘤浸润性白细胞影响的研究中，Trabectedin治疗可显著降低TME中的免疫抑制，增加PD-1+ T细胞的百分比^[1]。

Trabectedin的合成衍生物芦比替定是一种可调节肿瘤微环境的创新药物，其相关研究在持续进行中。在一项针对两个队列的SCLC或MPM患者的真实数据研究中发现，接受芦比替定治疗后，可增加SCLC中CD4+和CD8+ T细胞的增殖。循环T细胞表型的变化支持了这一观点。在SCLC中，治疗后CD4+ T细胞的CD28表达上调（活性标志物），而在MPM中，CD4+ T细胞的CTLA-4表达上调，以及SCLC和MPM中CD4+和CD8+ T细胞的TIM-3表达上调（抑制标志物）。这些结果表明芦比替定联合免疫治疗可能有效^[2]。

此外，芦比替定对肿瘤细胞的细胞毒性作用可能间接导致T细胞增殖（尤其是TEM细胞）的增加^[2]。

2023ESMO最新研究：芦比替定与

免疫治疗的两种组合方案显示有效

研究1：芦比替定联合帕博利珠单抗

在SCLC的二线治疗中有效，且安全性可控

LUPER（NCT04358237）^[3]是一项前瞻性、开放标签、非对照、多中心、1/2期研究，将芦比替定（LUR）与帕博利珠单抗（PBL）联合治疗复发性SCLC患者。该研究共纳入28例患者。截至数据截止日（2023年3月31日），11例患者（39.3%）仍在接受治疗。中位随访时间为5.7个月（范围：1.0-25.2）。初步ORR为46.4%（95%CI：29.5–64.2；p<0.001）：2例确诊CR，11例PR（9例确诊）和4例SD≥12周。中位DoR为11.4个月（范围：0-21.2个月），2例（7.1%）患者的持久缓解超过12个月。中位PFS为5.3个月（95%CI：2.7-12.0）。中位OS为11.1个月（95%CI：6.9-NR）。由于免疫相关AE，PBL和LUR中断分别发生在3例（10.7%）和0例患者中。最常见的3级和4级治疗中出现的AE（>20%）是疲劳、中性粒细胞减少、恶心和贫血。

LUPER研究达到了主要终点。LUR+PBL在SCLC的二线治疗中有效，且安全性可控。

研究2：芦比替定联合阿替利珠单抗

在ES-SCLC中具有初步抗肿瘤活性

2SMALL^[4]是一项由两部分组成的1/2期研究，评估芦比替定（LUR）与阿替利珠单抗（ATZ）联合作为ES-SCLC二线治疗的安全性、耐受性和疗效。

结果显示，15例患者获得客观缓解（ORR：57.69%），其中完全缓解2例（7.69%），部分缓解13例（50%）。6例患者病情稳定（26.92%），3例患者病情进展（11.54%）。疾病控制率为84.61%，中位PFS为4.93个月（范围3.37-7.67个月）。在SCLC模型中，LUR可上调I型IFN通路、促炎细胞因子、趋化因子和PD-L1。

结果表明，LUR与ATZ的组合具有良好的耐受性，没有意外的毒性，初步抗肿瘤活性显著。

综上，TME中的免疫细胞与癌细胞之间的复杂关系对于疾病进展和治疗反应具有重要影响。研究表明，芦比替定联合免疫检查点抑制剂具有潜在的抗肿瘤效果。通过调节免疫细胞活性和增加T细胞的反应性，芦比替定可以促进免疫治疗的效果。最新的临床研究数据进一步证实了芦比替定联合免疫检查点抑制剂在SCLC中的疗效和安全性。这些研究为将该联合治疗方案作为潜在的治疗选择提供了有力的支持。

专家介绍

周宁宁教授

主任医师

中山大学附属肿瘤医院化疗内科硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会副主任委员
广东省保健协会肿瘤防治与康复分会副主任委员
广东省临床医学学会—肿瘤学专业委员会常委
中山大学肺癌研究所专家委员会委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会委员

专家点评

小细胞肺癌（SCLC）被认为是最具侵袭性的肺癌之一，其治疗一直是临床上的难题。对于一线治疗后进展的SCLC患者，目前可供选择的治疗方案非常有限。然而，基于II期篮子试验的积极结果，芦比替定作为Trabectedin的合成衍生物，通过抑制致癌转录和促进肿瘤细胞凋亡的作用，已获得FDA批准作为二线治疗用于铂类化疗期间或之后进展的SCLC患者。

与其他二线治疗方案（如拓扑替康和CAV）相比，芦比替定在活性方面表现出优越性，并且显示出更好的安全性，为SCLC的二线治疗提供了新的选择。目前，正在进行多个研究来探索芦比替定的最佳应用策略。其中包括芦比替定与多柔比星联合用于二线治疗的探索，芦比替定的颅内控制率，以及芦比替定与其他细胞毒药物或免疫检查点抑制剂的联合应用等。

在刚刚召开的今年ESMO会议上，公布了两项芦比替定与免疫检查点抑制剂联合应用的1/2期研究。这两项研究分别探索了芦比替定与帕博利珠单抗以及阿替利珠单抗的联合方案，并且观察到了积极的数据。两种组合方案的ORR可达50%左右，有超过7%的患者获得了CR。特别值得注意的是，在接受芦比替定联合帕博利珠单抗治疗的患者中，有两例患者获得了超过12个月的持久缓解。因此，这种组合方案可能为SCLC患者带来更深、更持久的缓解。

这种联合应用获得积极结果的理论基础在于，临床前研究表明抗肿瘤药物Trabectedin可能通过减轻肿瘤相关巨噬细胞介导的免疫抑制，积极调节肿瘤微环境，并促进抗PD-1/L1抗体对T细胞的再激活。芦比替定在结构上与Trabectedin类似，这些发现为芦比替定与抗PD-1/L1抑制剂联合应用提供了临床研究的理论基础。

总之，这些临床前研究以及1/2期临床研究结果有助于进一步确定芦比替定在SCLC中的最佳临床应用策略。

责任编辑：云初
排版编辑：Jessica

参考文献

1.Allavena P, et al. Effects of the Anti-Tumor Agents Trabectedin and Lurbinectedin on Immune Cells of the Tumor Microenvironment. Front Oncol. 2022 Mar 1;12:851790.
2.Dumoulin DW, et al. Lurbinectedin shows clinical activity and immune-modulatory functions in patients with pre-treated small cell lung cancer and malignant pleural mesothelioma. Eur J Cancer. 2022 Sep;172:357-366.
3.Blanco AC, et al. Lurbinectedin (LUR) in combination with pembrolizumab (PBL) in relapsed small cell lung cancer (SCLC): The phase I/II LUPER study. 2023 ESMO. 1989MO.
4.Russo-Cabrera JS, et al. Sensitization to immunotherapy through manipulation of tumor transcription by lurbinectedin. 2023 ESMO. 1050P.