《2020年全球癌症统计报告》显示，原发性肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第6位常见癌症和第3位癌症相关死因，2020年中国原发性肝癌的新发病例数占全球45.3%，死亡例数占全球47.1%[1]，5年生存率仅为12.1%[2]。目前手术切除仍是HCC的重要治疗手段之一，但对于绝大部分中晚期或残肝体积不足的患者，已不宜首选手术切除。近年来随着多学科团队（MDT）协作诊疗模式在晚期肿瘤患者中的广泛应用，以及局部治疗、以免疫为基础的系统治疗等在晚期肝癌治疗领域不断取得进展，使得部分不可切除的肝癌患者通过综合治疗能够转化为可切除肝癌，并达到延长生存的目标。本期由东部战区总医院肿瘤内科成远医生为大家分享并解读一则病例，该病例是一例伴门脉癌栓的巨块型肝癌，MDT诊疗模式贯穿治疗全程，以替雷利珠单抗为主，先后联合XELOX方案化疗、TACE、手术、射频消融术及局部放疗，最终达到长生存的真实案例，目前患者仍在随访中，无进展生存期（PFS）已达20个月。
专家介绍
东部战区总医院
全军肿瘤中心 副主任医师 医学博士
江苏省抗癌协会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）中西医结合专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）药物安全管理专委会委员、秘书
中国研究型医院学会消化外科专委会委员
CLEAP中国中青年肝癌研究协作组成员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤整体评估专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专委会委员
《实用肿瘤杂志》编委
CSCO原发性肝癌诊疗指南专家组成员之一，CSCO尿路上皮癌诊疗指南专家组成员并执笔人之一，CACA中国肿瘤整合诊治技术指南整体评估篇编委
病例详情
01基本情况
患者男性，52岁。
现病史：右上腹部疼痛，外院腹部CT：肝脏占位，考虑巨块型肝癌（13×11cm），门静脉主干及右支充盈缺损；肝右叶小结节，肝内播散可能。2022年2月患者来我院为求进一步诊治。
既往史：患有乙肝30年，长期口服替诺福韦治疗，监测HBV-DNA阴性。患有高血压20年，长期口服非洛地平+厄贝沙坦/氢氯噻嗪+卡维地洛治疗，血压（140-150）/（90-110）mmHg。
02辅助检查
2022-02-25（基线）实验室检查：
肿瘤标志物检查：AFP：18.4ug/L，CA50：42.5U/mL，CA19-9：73.1U/mL，CA125：35.9U/mL，CEA：1.9ug/L。
乙肝病毒DNA定量检测：1.027×104IU/mL。
2022-02-28行肝穿刺，活检病理示：肝细胞癌。
2022-02-28病理活检镜下图像及免疫组化结果
2022-03-02腹部CT检查提示：肝右叶巨大占位，考虑肝细胞癌，伴门脉癌栓。
2022-03-02 腹部CT检查影像
03临床诊断
（右叶）肝细胞癌伴门脉癌栓（CNLC IIIa期，Child-Pugh A级）。
04治疗经过
经多学科会诊（MDT）讨论，认为患者诊断CNLC IIIa期巨块型肝癌明确，Child Pugh评级：A级，目前没有手术指征，以系统治疗联合TACE局部治疗为主，同时辅以抗病毒、保肝治疗。因患者经3联药物降压治疗，血压控制仍然不满意，不合适给予抗VEGF治疗。同时肿瘤标记物CA50、CA19-9及CA125异常升高，考虑病理存在混合型可能，遂选用替雷利珠单抗联合XELOX方案治疗。
1、第一阶段治疗：“化疗+免疫治疗+TACE”，寻求手术切除机会
于2022-03至2022-07实施上述治疗方案，系统治疗采取“XELOX方案+替雷利珠单抗”，具体用药为： 奥沙利铂 200mg 静滴 d1，卡培他滨 1500mg 口服 2/日 d1-14+替雷利珠单抗 200mg 静滴 q3w；抗病毒用药为：富马酸丙酚替诺福韦 1粒 qd。
于2022-04实施一次TACE，选用药物为：雷替曲塞+洛铂+表柔比星。
治疗期间未出现任何严重不良反应，仅有1级白细胞下降、反复出现血小板2级下降、TACE治疗后2级转氨酶升高等。
于2022-08-08复查腹部CT示：肝右叶病灶较前缩小，门脉右支癌栓较前改善，原局部主干癌栓未见明确显示；疗效评价部分缓解（PR）。
2022-08-08腹部CT检查影像，对比前片（2022-03-02）疗效评估为PR
2022-08-08实验室检查：
肿瘤标志物检查：AFP：7.2ug/L，CA50：53.1U/mL，CA19-9：87.6U/mL，CEA：2.9ug/L。
于2022-08再次MDT讨论，认为目前治疗已达到了减瘤降期的目的，经评估决定予实施手术切除术。遗憾的是，术中因患者极度肥胖，术区暴露困难，遂决定行“肝部分切换术联合肝病损微波消融术”，手术过程顺利。术后病理：肉芽肿性炎性伴坏死。
2、第二阶段治疗：“化疗+免疫治疗+放疗”，杀灭术后残余肿瘤
于2022-09-05来院复查，实验室检查结果如下：
肿瘤标志物检查：异常凝血酶原：127.02mAU/mL，AFP：6.9ug/L，CA50：36.3U/mL，CA19-9：64.4U/mL，CA125：106.5U/mL，CEA：1.7ug/L。
2022-09-06复查腹部CT示：肝癌切除及肿瘤消融术后改变，术区旁病灶伴不均性强化；门脉右支癌栓基本同前（2022-08-08）。
2022-09-06腹部CT检查影像，见肝右叶残余部分病灶，门脉右支癌栓仍存在
经再次MDT讨论，认为患者目前一般情况良好，决定继续原系统治疗用药，并加用放疗方案来治疗肝右叶残余病灶和门脉右支癌栓。
于2022-09启动上述治疗方案，系统治疗仍为原“XELOX方案+替雷利珠单抗”方案（详见前文），共治疗1周期；放疗方案为：门脉右支癌栓DT 60GY/25F，肝右叶残余病灶 DT 50GY/25F；继续原抗病毒用药：富马酸丙酚替诺福韦 1粒 qd。
3、第三阶段治疗：长期免疫治疗维持，遏制肿瘤进展
采取替雷利珠单抗免疫单药长期维持抗癌方案，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg 静滴 q3w。继续保肝、抗病毒治疗。
分别于2022-12-08、2023-03-06复查两次腹部CT，均未见肿瘤进展，疗效评价为病情稳定（SD）。
2022-12-08、2023-03-06、2023-07、2023-11腹部CT检查影像，未见肿瘤进展
最近一次（2023-08-29）实验室检查示：
肿瘤标志物检查：AFP：2.2ug/L， CA50：22.6U/mL，CA19-9：35.0U/mL，CA125：18.5U/mL，CEA：3.1ug/L。
治疗过程回顾：
疗效评估：以替雷利珠单抗为主的方案，联合局部治疗使患者长期获益，目前（截至2023-11）患者PFS已达20个月。
不良反应：整个治疗期间患者未出现任何严重不良反应，仅有白细胞下降（1级）、血小板下降（2级）、转氨酶升高（TACE治疗后，2级）等。
病例总结
HCC是一种临床常见且预后较差的恶性肿瘤，其在我国的肿瘤相关性死亡中仅次于肺癌[3]。肝切除术是目前HCC治疗最常用的治疗手段之一，然而大多数患者在初诊时就已经是中晚期，失去了根治性手术切除机会，以非手术局部治疗和系统治疗为主，其中有少数患者可能会获得肿瘤缩小或降期后的转化切除机会[4]。基于此，结合本例HCC患者首诊时就已处于晚期（CNLC Ⅲa）状态，其瘤体巨大（13cm×11cm）且伴门脉癌栓，肿瘤负荷较重，不具备手术条件，遂决定先行以免疫为基础的系统治疗联合TACE局部治疗，同时进行抗病毒和保肝治疗。经治疗后，该IIIa期巨块型HCC患者获得了手术切除机会。然而，因患者极度肥胖，术区暴露困难，未能实现R0切除，而采取了“肝部分切除术联合肝病损微波消融术”。针对术后明确存在的肝右叶残余病灶和门脉右支癌栓，经MDT讨论，先给予以免疫为基础的系统治疗联合局部放疗，后以免疫单药维持治疗来杀灭残余肿瘤和遏制病情进展。
近年来，免疫联合靶向药物的系统抗肿瘤治疗方案在治疗不可切除HCC相关研究中取得了令人瞩目的成绩；其中，国产PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗因具有疗效、安全性、价格等多方面优势而备受临床医生青睐。RATIONALE 301研究是一项评估替雷利珠单抗单药治疗不可切除HCC疗效的III期临床试验，结果显示：替雷利珠单抗治疗组患者的中位总生存期（mOS）为15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[4]。此外，BGB-A317-211研究还表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗不可切除的HCC患者，ORR约38.7%，疾病控制率（DCR）高达90.3%，中位PFS达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[5]。这些在治疗中晚期HCC中难得的有效性和安全性数据，凸显了替雷利珠单抗在中晚期HCC治疗中的重要价值。
基于以上证据，对于本案例中的IIIa期巨块型HCC，我们采用“替雷利珠单抗+XELOX化疗+TACE”实现了减瘤后切除，术后又采用“替雷利珠单抗+XELOX化疗+局部放疗”有效遏制了残余肿瘤进展，并在后续的替雷利珠单抗免疫单药维持治疗中使患者长期获益，目前（截至2023-11）患者PFS已达20个月。而且，整个治疗期间患者未出现任何严重不良反应，仅有白细胞下降（1级）、血小板下降（2级）、转氨酶升高（TACE治疗后，2级）等。期待后续在长期免疫单药治疗下，该患者能够保持高质量的长生存，同时也希望替雷利珠单抗能够在联合各种方案或单药治疗中，助力我国更多的中晚期HCC患者实现更长生存获益。
[1]Sung H, et al.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2021 Feb 4.
[2]Allemani C, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet. 2018 Mar 17;391(10125):1023-1075.
[3]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
[4]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[5]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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