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陈雪琴教授：ES-SCLC治疗漫漫探索路，走向抗血管生成+免疫+化疗联合模式新纪元

2023年10月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近几年，免疫治疗重新奠定了广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的标准治疗，为SCLC注入新生机，然而SCLC的生存瓶颈仍未打破，如何延长生存期，仍是SCLC面临的最大挑战，新药物、新方案的探索迫在眉睫。在2023 WCLC大会上，ETER701研究首次公布结果，安罗替尼+贝莫苏拜单抗（Benmelstobar）+依托泊苷/卡铂（EC）方案刷新了ES-SCLC一线治疗史上最长的PFS和OS记录，为ES-SCLC带来治疗新模式。【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属杭州市肿瘤医院胸部肿瘤科陈雪琴教授分享ES-SCLC治疗的探索历程及未来发展方向。

专家介绍

陈雪琴

主任医师

浙江大学医学院附属杭州市肿瘤医院
胸部肿瘤科主任博士/主任医师硕士生导师
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会委员兼秘书
中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专业委员会员
中国医药教育协会临床抗肿瘤用药评价分会员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
浙江省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤常务员
浙江省抗癌协会抗癌药物专业委员会委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会委员
浙江省药学会药物毒理学专业委员会委员
杭州市抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

Q1.小细胞肺癌（SCLC）是一种难治、预后差的肺癌亚型，5年生存率极低，一直以来都是肺癌诊疗领域的难点、痛点。请介绍一下，SCLC治疗历经了哪些重要的探索历程？

陈雪琴教授：SCLC约占肺癌的15％，其特征是快速生长和早期扩散，约60%-70%的患者在诊断时已经处于IV期或广泛期（ES）^[1]。
SCLC的治疗经历了化疗和免疫治疗两个黄金阶段。起初医学工作者们试图通过手术根治SCLC，但研究发现SCLC在诊断时通常已经发生广泛的转移，SCLC的治疗策略向化疗发生了演化。70年代末，斯隆凯特琳癌症中心报道了依托泊苷联合顺铂在SCLC中的疗效，后续含铂双药化疗在80年代逐渐奠定了其一线标准治疗的地位。但是含铂双药化疗并没有明显改善SCLC患者的生存预后。

直到SCLC开启了免疫治疗的篇章，试验药物逐渐丰富，治疗方式逐渐多样，为SCLC的治疗带来了新希望，进入第2个黄金阶段。免疫方案将ES-SCLC患者的mOS提升至12.3-15.4个月^[2]，至此免疫联合化疗成为ES-SCLC新的标准一线治疗方案。

然而，ES-SCLC患者一线治疗后一年内经常发生疾病的复发和进展，生存获益也有限，更多新的药物和联合治疗模式正在不断地探索，以期为患者带来更长的生存。

Q2. 2023 WCLC大会上，ETER701研究公布PD-L1抑制剂联合抗血管药及化疗用于ES-SCLC一线治疗OS达19.3个月，研究结果备受关注。您如何看待该治疗模式对于ES-SCLC治疗的临床意义？

陈雪琴教授：ETER701^[3]为一项随机、双盲、平行对照的多中心III期临床研究，纳入738例既往未经系统治疗的ES-SCLC患者，按1:1:1比例随机分配，分别接受安罗替尼联合贝莫苏拜单抗+依托泊苷/卡铂（EC方案）后予安罗替尼联合贝莫苏拜单抗维持、安慰剂联合安罗替尼+EC方案后予安慰剂联合安罗替尼维持、安慰剂联合EC方案后予安慰剂维持。主要研究终点为独立影像评估委员会（IRC）评估的OS和PFS，次要终点包括研究者评估的PFS、ORR、DCR、DoR及安全性等。

主要终点：中位随访14.0个月后，安罗替尼+贝莫苏拜单抗+化疗组和安慰剂+化疗组的中位PFS分别为6.9个月 vs. 4.2个月（HR=0.32 95%Cl 0.26-0.41，P<0.0001）。中位mOS分别为19.3个月 vs 11.8个月（HR=0.61 95%Cl 0.46-0.79，P=0.0002），安罗替尼+贝莫苏拜单抗+化疗组获益显著，同时在中位OS数值上也创下ES-SCLC一线治疗历史新高。
次要终点：两组ORR为81.3% vs 66.8%，中位DoR为5.7个月 vs 3.0个月，HR=0.31（95%Cl 0.24-0.41）；p<0.0001。

安全性：安罗替尼联合贝莫苏拜单抗及化疗的四药联合组三级及以上TRAEs发生率为93.1%（vs 87.0%），任意级别irAEs发生率为42.7%（vs 19.1%），整体安全可耐受。PD-L1抑制剂联合抗血管药及化疗用于ES-SCLC一线治疗是一次创新和大胆的尝试，安罗替尼联合免疫及化疗方案mOS达19.3个月，mPFS达6.9个月，取得的生存数据令人欣喜。该研究的成功，对ES-SCLC的治疗具有里程碑式的意义，一方面，其建立了抗血管生成药物联合免疫治疗和化疗的新模式，为后续免疫联合探索指明了方向；另一方面，其OS突破新高，为ES-SCLC患者的一线治疗提供了新选择。总体而言，安罗替尼联合贝莫苏拜单抗及化疗用于ES-SCLC一线治疗的应用前景值得期待，或将为ES-SCLC患者带来新的一线标准治疗方案。

Q3.为进一步改善ES-SCLC患者的预后，未来还可以从哪些方向进行探索？

陈雪琴教授：此次ETER701研究数据的公布打开了抗血管生成药物进入ES-SCLC一线治疗的大门，为后续免疫联合的探索提供了新思路，期待后续的研究结果能带来更大的惊喜。

对于ES-SCLC的治疗，免疫联合治疗模式的探索从未止步，除抗血管生成药物外，未来还可以有更多更广泛的探索，如放疗、PARP抑制剂等治疗手段也已经体现协同增效性。PD-1抑制剂在一线治疗、维持治疗、后线治疗的多项关键临床研究均未达到阳性结果，值得进一步探索。

尽管免疫联合治疗模式有望改善ES-SCLC患者预后，但目前仍缺乏有效的免疫治疗生物标志物。SCLC患者的PD-L1总体表达水平较低，在CheckMate-032、IMpower133、KEYNOTE-604、CASPIAN等免疫联合治疗研究中，无论PD-L1表达的情况如何，患者均能获益。肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等潜在免疫治疗生物标志物在SCLC的使用价值亦不明确。
此外，在驱动基因层面，SCLC领域可成药的靶点较少，暂无针对性的药物获批。
总之，免疫联合治疗模式在ES-SCLC领域取得的突破，不仅为患者的一线治疗带来了更长的生存，而且为SCLC的治疗探索打开更多新思路。相信随着临床研究的不断拓展，SCLC患者将实现更全面、深入的临床获益，迈向更长生存。

参考文献

1. Yu Y, Chen K, Fan Y. Extensive-stage small-cell lung cancer: Current management and future directions [published online ahead of print, 2022 Nov 8]. Int J Cancer. 2022;10.1002/ijc.34346. doi:10.1002/ijc.34346.
2. 《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》2023版.
3. Y Cheng, et al. Benmelstobart with Anlotinib plus Chemotherapy as First-line Therapy for ES-SCLC: A Randomized, Double-blind, Phase III Trial. 2023 WCLC OA01.03.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
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