胆道恶性肿瘤（BTC）主要包括胆囊癌和肝内外胆管癌，绝大多数BTC为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差。在肿瘤精准治疗观念下，免疫联合化疗/靶向治疗将是未来主要发展趋势。全球首个也是唯一*一个获得三阳结果的III期研究——TOPAZ-1研究开启了免疫一线治疗的新篇章。
《例例非凡》——胆道肿瘤临床病例解析，从不同视角提升临床思维，促进专业学术及临床经验分享。
本期由哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的郑桐森教授团队分享了1例晚期胆囊癌病例：患者女性，65岁，IV期胆囊癌伴肝右叶转移、腹膜后多发淋巴结转移。经度伐利尤单抗+化疗一线治疗，快速缩瘤，2周期达部分缓解（PR）、3周期达完全缓解（CR），成功转化获得手术切除机会，术后病理提示达病理完全缓解（pCR）。术后半年疾病进展后，引入免疫联合化疗进一步治疗，2周期再次实现肿瘤退缩，为更长生存获益带来希望。
病例介绍
病例分享
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 消化肿瘤内二病房 主治医师 博士研究生
以第一作者（共同一作）发表SCI论文6篇 其中包括Cell子刊（Star Protocols）
主持省级课题2项
黑龙江省抗癌协会胆道肿瘤专业委员会 秘书
黑龙江省医学会态靶辨治专业委员会肿瘤学组 组员
基本情况
患者，女性，65岁。
主诉：上腹部不适2月余，皮肤黏膜黄染伴瘙痒8天。
既往史：糖尿病5年，腔隙性脑梗塞2年。
个人史：嗜烟，无戒烟。
家族史：无特殊（无肿瘤家族史/其他家族性遗传性疾病史）。
既往治疗史：外院腹部超声检查示胆囊结石、胆囊炎，前期为保守治疗，具体治疗方案未知。
辅助检查
2022-02-14肿瘤标志物：CEA 21.90ng/mL、CA125 103.60U/mL、CA19-9>1200.00U/mL、AFP 63.79ng/mL、SCC 2.9ng/mL。
2022-02-14肝功能：TBIL 396.9umol/L、DBIL 289.0umol/L、ALT 35U/L、AST 48U/L。
2022-02-15肝胆脾增强CT：肝内胆管扩张，肝门区、胆囊区占位性病变，考虑为恶性病变，边界不清，较大者大小约51mm*27mm，肝右叶低密度结节，较大者直径约17mm，边缘似见强化，胆囊不大，胆囊壁厚，胆囊内可见高密度影；腹膜后多发增大淋巴结，考虑转移瘤可能性大。
诊断
IV期胆囊癌，肝右叶转移、腹膜后多发淋巴结转移
治疗经过
2022-02-14至2022-02-20行药物和PTCD降胆红素对症治疗1周，TBIL从396.9umol/L降至232.0umol/L。
2022-02-21于外院在腹腔镜下行胆囊部分切除术及胆囊肿物活组织病理检查术。取出胆囊内多枚质硬结石，取部分胆囊壁送术中冰冻，胆囊颈部与胆总管区域分界不清，质地硬，不排除恶性可能（图1）。
2022-03-03根据患者术后身体状态及家属意愿，患者在家口服仑伐替尼（4mg，qd）近50天。疗效评价结果：肿瘤负荷增大。
2022-04-27患者因剧烈腹痛伴高热再次入院接受治疗。结合患者状态及实验室指标，考虑患者出现感染性休克，遂转入ICU进行对症支持治疗。治疗5天后患者病情明显好转，遂于2022-05-02再次行增强CT评估肿瘤状况。对比2022-02-15影像学检查结果，患者肿瘤负荷增大，遂建议患者身体状态明显好转后进行肿瘤专科治疗。
一线治疗
2022-05-18、2022-06-08、2022-06-30，接受度伐利尤单抗（1500mg，d1）+吉西他滨（1.4g，d1、d5）+顺铂（40mg，d1、d5）一线治疗，每21天重复一次，治疗3个周期。
疗效评价结果：2周期后CT评效为部分缓解（PR），3周期后CT评效为完全缓解（CR）。
手术治疗
2022-08-25行腹腔镜下残余胆囊切除术+肝门淋巴结清扫术。
术后病理结果：（胆囊壁）慢性化脓性炎，肉芽组织形成，纤维组织增生，未见粘膜；冰冻（胆囊壁）送检肝组织内小胆管反应性增生，未见癌（图1）。
实现病理完全缓解（pCR），成功转化。
图1 治疗前、后病理结果变化
术后治疗
术后1个月检查肿瘤标志物，CA19-9显著降低，CEA和CA125在正常范围内（图2）。
建议患者行辅助治疗，患者拒绝。
图2 术后1个月肿瘤标志物结果
2023-02-08即术后半年行增强CT显示：肝实质内未见异常密度影，腹腔见多发淋巴结，大者短经约16mm，腹主动脉旁多发小淋巴结，大者短经约21mm。评效：疾病进展。
2023-02-11、2023-03-04、2023-03-25、2023-04-21，接受度伐利尤单抗+SOX（前三周期）/度伐利尤单抗+替吉奥（第四周期）治疗4周期，后度伐利尤单抗维持治疗至今。
综合疗效评价：2周期后增强CT显示，腹腔、腹膜淋巴结转移，部分较前较小（图3）。
图3 肝胆脾增强CT变化
（列1：入院初诊时；列2：基线肿瘤负荷增大；列3：度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂一线治疗2周期后；列4：度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂一线治疗3周期后；列5：术后半年；列6：术后度伐利尤单抗+SOX治疗2周期后）
近期随访
2023-7-28 行增强CT评效为：疾病稳定（SD）。
2023-9-8 因“梗阻性黄疸”入院对症治疗，出院后于门诊随访。
2023-10-12 肝功能：TBIL 62.10umol/L、DBIL 26.40umol/L、ALT 19U/L、AST 31U/L。
病例点评
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院党委书记
黑龙江省肿瘤防治研究所副所长
黑龙江省分子肿瘤学重点实验室主任
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院一期临床研究病房兼消化内科二病房主任
BTC起病隐匿，大多数患者确诊时已错失手术切除机会，预后不佳。然而，本病例展示了通过免疫联合化疗策略，特别是使用度伐利尤单抗，为BTC转化治疗带来了方向，也为患者带来了更长生存希望。
首先，从病例的基本情况来看，中老年患者，IV期胆囊癌伴多发转移，且合并糖尿病和腔隙性脑梗塞，基础状态差，增加了诊疗难度。其次，治疗初期患者难以耐受化疗标准方案，缺乏有效治疗手段控制疾病进展。不过幸运的是，随后2022年ASCO GI公布了TOPAZ-1研究数据，度伐利尤单抗联合化疗的引入，成为了转折的关键，成功改变了治疗局面。
TOPAZ-1研究显示，度伐利尤单抗联合吉西他滨+顺铂将晚期胆道恶性肿瘤（BTC）患者的中位总生存期（mOS）从11.3个月提高到12.9个月，中位无进展生存期（mPFS）从5.7个月提高到7.2个月[1]。基于该研究结果，度伐利尤单抗联合吉西他滨+顺铂已获《中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南》I级推荐用于晚期BTC的一线治疗（1A类证据）[2]。本病例中，通过度伐利尤单抗联合化疗一线治疗，成功实现了肿瘤显著缩小，且2周期快速达到PR，仅3周期达到CR，从而使患者获得了手术切除机会，实现了pCR，这一成功转化大大增加了医生和患者的治疗信心。
此外，值得注意的是，患者因拒绝术后行辅助治疗，半年后出现病进展情况下，再次引入免疫联合化疗这一治疗策略，依然实现了肿瘤退缩和疾病控制。这一治疗的成功不仅突显了度伐利尤单抗联合化疗方案在晚期胆道癌一线治疗中的出色价值，还为尚缺乏指导性方案的转化治疗提供了新方向。
总体而言，该病例展现了免疫药物度伐利尤单抗联合化疗在复杂性晚期胆道癌治疗中的巨大潜能。胆道癌的转化治疗是取得更大生存突破的关键点，值得在临床中进行探索，需要重点关注潜在转化人群的选择、转化方案的优化以及术后系统的治疗等问题，进而为患者创造更长的生存可能。
[1] Do-Youn Oh, et al. A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1. 2022 ASCO GI, Abstract #378.
[2] 2022/2023版《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》.
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