III期非小细胞肺癌（NSCLC）是一种高度异质性疾病，治疗方式复杂。基于PACIFIC研究的成功，对于不可切除的III期NSCLC，放化疗与免疫治疗的联合治疗模式是目前获得普遍认可的治疗模式。近日，2023世界肺癌大会（WCLC）上公布了一项度伐利尤单抗免疫巩固治疗在Ⅲ期不可切除NSCLC患者中的真实世界研究，希望通过观察其在真实世界、更大患者人群中的数据，来验证PACIFIC模式度伐利尤单抗免疫巩固治疗的疗效及安全性。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院张莉教授进行解读！
华中科技大学同济医学院附属同济医院
胸部肿瘤科副主任
教授、主任医师、硕士生导师
中华医学会肿瘤学分会青年委员
中国临床肿瘤学会青委会常委
中国临床肿瘤学会肿瘤放射治疗专委员会委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗青委会委员
湖北省医师协会肿瘤医师分会常委
湖北省医学会放射治疗专委会青委副主任委员
《中华放射肿瘤学杂志》通讯编委
主持 3项国家自然科学基金项目、2项吴阶平医学基金会项目、3项CSCO研究基金项目
不可切除III期NSCLC临床需求尚未完全满足
非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80%~85%，其中约30%初诊时已处于III期，且大部分失去了手术切除的机会。既往很多年时间里，同步放化疗（cCRT）是不可切除III期NSCLC的标准治疗方案。但研究发现在放疗结束2年内，约30%的患者会发生局部进展，约40%患者会发生远处转移，严重威胁患者生存。虽然研究者在cCRT的基础上进行了诸多探索，包括增加放疗剂量、采用新型化疗方案等，但疗效始终未取得明显的提升。如何进一步提升放化疗后肿瘤局部控制率、预防远处转移，提高患者获益，仍然是临床中面临的一大问题。
免疫巩固治疗打破不可切除III期NSCLC生存瓶颈，“PACIFIC模式“奠定治疗新标准
近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗已被证实可改善肺癌患者预后，且已有多款药物获批与放化疗方案联合，度伐利尤单抗联合放化疗更是成为了不可切除III期NSCLC的全球“金标准”治疗。基于PACIFIC研究，CSCO指南及NCCN指南均Ⅰ级推荐对于不可切除Ⅲ期NSCLC患者，度伐利尤单抗作为同步放化疗后的巩固治疗。
PACIFIC研究中，cCRT序贯免疫巩固治疗显著改善了不可切除Ⅲ期NSCLC患者的生存。5年随访数据显示，与cCRT组相比，cCRT序贯度伐利尤单抗巩固治疗使中位总生存期（OS）延长18.4个月（47.5个月 vs 29.1个月），42.9%的患者生存超过5年；中位无进展生存期（PFS）延长11.3个月（16.9个月 vs 5.6个月），33.1%的患者5年时仍处于无进展生存状态。在5年长期随访中，度伐利尤单抗巩固治疗带来了稳定而持续的PFS及OS获益，在同步放化疗基础上5年OS率再提升9.5%。基于PACIFIC研究结果，cCRT序贯度伐利尤单抗巩固治疗成为不可切除Ⅲ期NSCLC的新标准治疗模式。
鉴于III期不可切NSCLC具有较强的异质性，PACIFIC模式在真实世界中的临床获益情况也一直是学界关注的热点话题。2022 ESMO IO大会上，大型真实世界研究PACIFIC-R研究公布了PACIFIC模式在真实世界中的最新更新数据。结果显示，中位随访时间38.7个月（截至2021年11月30日），分析集共纳入来自10个国家的1154例患者，总体而言，446例（38.6%）患者死亡，中位OS未达到（46.3个月-无法估计），2年和3年OS率分别为72.3%（69.7-74.8）和63.2%（60.3-65.9）；共有666例（57.7%）患者发生疾病进展，更新的rwPFS中位数为24.1个月（20.2-27.8），2年和3年rwPFS率分别为50.1%（47.2-53.0）和42.2%（39.2-45.1）。
图1 PACIFIC-R研究设计
PACIFIC- R研究通过大样本真实世界研究，进一步为同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗提供了充分的证据。结合PACIFIC研究和PACIFIC-R研究数据可见，无论是临床试验中还是真实世界中，同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗都具有令人鼓舞的疗效，能够为患者带来更好的生存获益。
2023 WCLC真实世界数据公布，再夯实度伐利由单抗免疫巩固治疗地位
根据PACIFIC试验的结果，同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗已成为不可切除III期NSCLC患者的标准治疗方案。本次WCLC大会公布了一项真实世界研究（RELEVANCE研究）的最新数据。这项回顾性、观察性研究评估了加拿大五个癌症中心接受CRT联合度伐利尤单抗或接受单纯CRT的III期NSCLC患者的特征和临床结果，研究纳入了2017年11月1日至2019年12月31日接受治疗的患者数据，总人群中位随访时间为37.2个月。主要研究终点是治疗模式和OS；次要研究终点是CRT后至起始度伐利尤单抗治疗的时间、中断治疗的原因和度伐利尤单抗组不良事件发生率和类型；探索性研究终点为真实世界无进展生存期（rwPFS）、中位至下次治疗时间（TTNT，定义为从CRT开始日期到下一次治疗开始日期或死亡日期的时间）和与临床结局（OS和rwPFS）相关的患者因素。
RELEVANCE研究共纳入487例患者，中位年龄68岁，IIIa期患者比例为51%，符合PACIFIC模式条件的患者队列占总体患者的比例为86%（420/487）；与PACIFIC研究不同的是，研究中还纳入了ECOG PS评分≥2的患者，CRT联合度伐利尤单抗和接受单纯CRT组患者比例分别为12%和8%（表1）。这也充分说明了真实世界研究中患者的疾病特征更为复杂。
CRT联合度伐利尤单抗或接受单纯CRT组中位治疗时间分别为1.48个月和13.37个月（与PACIFIC研究相当，1.48个月和13.34个月）；CRT后至起始度伐利尤单抗巩固治疗的中位时间为1.45个月（PACIFIC研究为1.43个月）（表1）。
表1 患者特征
研究结果显示，单纯CRT治疗与CRT联合度伐利尤单抗治疗的中位总生存期分别为21.26个月和44.58个月 （图2）；可见，CRT联合度伐利尤单抗中位OS延长一倍多。
图2 单纯CRT治疗组(A)和CRT+度伐利尤单抗治疗组(B)中位OS
单纯CRT治疗与CRT联合度伐利尤单抗治疗的中位rwPFS分别为9.63个月和24.57个月 ，中位TTNT分别为11.70个月和28.58个月（图3）。总体来看， CRT联合度伐利尤单抗治疗较单纯CRT治疗具有更好且更为持久的生存获益。
图3 单纯CRT治疗组中位PFS (A)和TTNT(C)；
CRT+度伐利尤单抗治疗组中位PFS (B)和TTNT(D)
亚组分析显示，在接受CRT+度伐利尤单抗治疗的患者中，与PD-L1表达<1%患者相比，PD-L1表达≥50%患者的OS获益相对更大（HR=0.24，95%CI 0.12-0.51，P < 0.001）;而PD-L1表达<1%和PD-L1表达1~49%的患者OS获益无显著差异（HR=0.82，95%CI 0.42-1.63）（图4）。
图4 不同PD-L1表达状态患者的OS
治疗过程中未发现新的安全性信号，CRT+度伐利尤单抗治疗组最常见的不良事件是肺炎/间质性肺疾病，发生率为20.1%。
RELEVANCE研究进一步支持了PACIFIC系列研究的结论，CRT+度伐利尤单抗治疗不可切除的III期NSCLC安全有效，真实世界中CRT+度伐利尤单抗治疗的生存获益优于单纯CRT治疗。
总结
在经历了无数个III期不可切NSCLC大型III期研究失败后，PACIFIC研究结果的成功为III期不可切除NSCLC患者带来了“治愈”希望。PACIFIC- R和RELEVANCE等一系列真实世界研究中患者与临床研究试验患者保持高度一致的疗效和安全性，也再次证实了PACIFIC研究的稳健性。
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