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【2023 WCLC】度伐利尤单抗为III期非小细胞肺癌赢得手术机会，深夯免疫新辅助地位！

2023年10月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，免疫治疗前移用于早期NSCLC围术期治疗的研究如火如荼地开展，并不断取得突破。AEGEAN研究的成功有望开启早期肺癌围手术期治疗新模式。近日，2023世界肺癌大会（WCLC）上公布了两项新辅助免疫联合放化疗在可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）的研究，在本届大会掀起浪潮，为局晚期肺癌治疗、尤其是可切除NSCLC患者的新辅助治疗拓宽了新的道路！【肿瘤资讯】特邀浙大一院周华教授进行解读！

周华

浙大一院呼吸科主任医师，博士研究生导师
呼吸内科副主任、教研室副主任
美国芝加哥大学访问学者
中国医药教育学会感染性疾病专业委员会委员
中华医学会呼吸病学分会青年委员、感染学组委员
中华医学会内科学分会青年委员
中国医师协会呼吸分会感染工作委员会委员
中国老年医学会呼吸分会青年委员
浙江省医学会呼吸分会青委副主委、感染学组副组长
浙江省呼吸系统感染诊治联盟执行主席

可切除NSCLC长期生存预后不佳，围术期治疗策略亟待优化

对于早期可切除非小细胞肺癌NSCLC患者而言，根治性手术切除是实现治愈最主要的治疗手段。然而，大部分患者在术后仍面临着复发和远处转移的风险，长期生存预后并不理想。2022 年版《原发性肺癌诊疗指南》指出，对于可切除的局部晚期NSCLC患者，可以考虑在术前接受新辅助化疗或新辅助放化疗。近期研究也显示免疫检查点抑制剂用于NSCLC的新辅助/辅助治疗可带来获益，但是可改善患者结局的、更综合的治疗方法尚待优化。

AEGEAN研究带来可切除NSCLC患者围手术期的治疗新选择

AEGEAN研究是首个证实免疫新辅助+辅助治疗的获益的随机、双盲、多中心、全球III期临床研究。其中III期患者占比约为70%，N2患者占比接近50%。在首次计划的EFS中期分析中，数据截至2022年11月10日，中位随访时间为11.7个月。度伐利尤单抗联合化疗新辅助治疗和安慰剂组的病理完全缓解（pCR）率分别为17.2%和4.3%，显著提升了13%（95%CI 8.7-17.6，P=0.000036）；经BICR评估的无事件生存期（EFS）成熟度为31.9%，两组的中位EFS分别为未达到和25.9个月(HR 0.68; 95%CI 0.53-0.88; P=0.0039)；度伐利尤单抗组的部分病理缓解（MPR）率达到33.3%，比对照组显著提升了21%。AEGEAN研究双终点的成功为度伐利尤单抗在围术期治疗的应用奠定了基础。

2023 WCLC大会上AEGEAN研究再度亮相，公布新辅助治疗后手术治疗结局。数据截至2022年11月10日，中位随访时间为11.7个月。结果显示，度伐利尤单抗联合化疗新辅助治疗和安慰剂组分别有77.6%和76.7%的患者完成手术。在完成手术治疗的患者中，无论术式（开胸/微创/其他）还是切除范围（肺叶切除/全肺切除/其他）两组患者比例均高度一致，其中度伐利尤单抗组中II期患者更多采用创伤更小的胸腔镜术式（57.0% vs 47.9%）。两组R0切除率分别为94.7%和91.3%，无论疾病分期II期还是III期，度伐利尤单抗组均高于安慰剂组。AEGEAN研究显示围手术期度伐利尤单抗联合化疗新辅助治疗对手术结局未见不良影响，是围手术期可切除NSCLC患者潜在的治疗新选择。

可切除III期NSCLC新辅助免疫治疗在2023 WCLC会上捷报频传

MA11.09. SAKX 16/18: Neoadjuvant Chemotherapy, Durvalumab and lmmune-Modulatory RT in Stage 12) NSCLC. Surgical interim Analysis

本次WCLC大会上发布的II期SAKK 16/18研究进一步探索了度伐利尤单抗联合化疗+放疗的效果，旨在评估这一联合方案能否实现更大获益，为免疫联合放化疗在肺癌领域的应用提供更多参考。

SAKK 16/18研究探索了新辅助化疗、免疫调节放疗（RT）与度伐利尤单抗同时使用的疗效及安全性。入组患者（N=25）均为可切除的IIIA-B期（N2）NSCLC，随机分为三组后分别接受不同的放疗方案（A组8例：20x2Gy，每周每天、持续4周；B组10例：5x5Gy，每周每天、持续1周；C组11例：3x8Gy，隔天1次、持续1周），同时接受顺铂和多西他赛化疗以及度伐利尤单抗（1500mg）治疗。在度伐利尤单抗治疗4~6周后，对符合指征的患者进行手术，术后接受度伐利尤单抗辅助免疫治疗（13个周期）。主要终点是1年EFS。

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图1 SAKK 16/18研究设计

截至2022年10月8日，中期分析结果显示，97%的患者经历了至少一次治疗相关不良事件（AE），其中88%是因为新辅助化疗（G3-4级占16%），8%是因为手术（G3-4级占35%），新辅助度伐利尤单抗治疗和放疗导致的AE则各占4%。

81%的患者接受了手术，其中约44%的患者采用微创入路，88%的患者进行了系统性根治性淋巴结清扫，96%的患者实现了R0切除。44%的切除患者至少发生了一次与手术相关的AE, G2级为5例（20%），G3级为5例（20%），G4级为1例（4%）。30天死亡率为0%。

疗效方面，受试患者pCR率达到20%（5例），其中A组、B组和C组分别有0例、3例和2例患者达到pCR。19例（76%）患者的肿瘤达到MPR，A组、B组、C组分别有4例、8例、7例（图2）。

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图2 不同剂量放疗组肿瘤缓解情况

SAKK 16/18研究的初步数据为度伐利尤单抗加入新辅助放化疗提供了新的证据，有望扩大免疫放化疗的受益人群。SAKK 16/18研究还将继续进行，计划共入组90例患者（每个放疗方案入组30例），以进一步评估新辅助放化疗联合度伐利尤单抗的安全性和有效性。

MA16.05 Phase lb Trial of Neoadjuvant Low Dose Radiotherapy, Chemotherapy, and Durvalumab for Potentially Resectable Stage lll NSCLC

此外,本次WCLC大会还公布了一项来自中国研究者四川省肿瘤医院李娟教授及其团队开展的Ib期研究，该研究是一项旨在探索新辅助低剂量放疗、化疗和度伐利尤单抗联合治疗潜在可切除III期NSCLC的开放标签、单臂、Ib期试验。研究纳入9例组织学证实的潜在可切除III期NSCLC患者，治疗方案为第1天同时给予度伐利尤单抗（1500mg）+白蛋白紫杉醇（260mg/m2）+卡铂（AUC＝5），持续2个周期，每周期为21天；按照3+3剂量递增设计放疗方案，分为队列1(10 Gy/5次)，队列2(20 Gy/10次)，以及队列3(30 Gy/15次），每个队列有3例患者。新辅助治疗结束后的4-6周内进行根治性手术，随后度伐利尤单抗治疗（1500 mg，每4周）达1年。主要终点是安全性和耐受性。次要终点包括客观反应率（ORR）、EFS、MPR和pCR（图3）。

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图3 研究设计

主要终点结果显示，无任何DLT（含≥3级放射性肺炎或免疫相关性肺炎）发生。安全性方面，1-2级与治疗相关不良事件（TRAE）发生率为100%，其中3名（33.3%）患者报告了3级TRAE，包括白细胞减少（22.2%）、贫血（11.1%）和感染性肺炎（11.1%）；无4级TRAE发生（表1）。

表1 治疗相关AE汇总

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所有患者在完成新辅助治疗后，都实现了肿瘤降期。7例患者（77.8%）完成R0切除手术，队列1、队列2和队列3分别有1例（33%）、3例（100%）和3例（100%）完成R0切除。队列1的MPR和pCR率均为33.3%，队列2分别为66.7%和0.0%，队列3分别为100.0%和66.7%。三个队列的ORR均为66.7%。在数据截止日期时，中位EFS都尚未达到（表2）。新辅助治疗后至手术的中位间隔时间为44天，未观察到与治疗相关的手术延迟或死亡。

表2 初步疗效结果

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本研究结论提示在潜在可切除的III期NSCLC患者中，新辅助治疗采取LDRT与度伐利尤单抗及化疗联合治疗具有良好的耐受性，无DLT报告，大部分AE均为1-2级。此外，本研究初步证实了此联合方案的疗效，最佳放疗剂量确定为30 Gy/15次。当然，未来仍需要更多研究来验证本研究中联合方案的初步安全性和疗效。

总结

近年来免疫治疗的迅速发展，为可切除NSCLC治愈率的提升带来了新的希望。AEGEAN等一系列围术期免疫治疗研究的成功开展，证实了以度伐利由单抗为代表的免疫检查点抑制剂为NSCLC患者带来了生存获益，可以作为可切除NSCLC患者的潜在新选择。未来也期待度伐利尤单抗能够为肺癌诊疗领域带来更多新的变革。

参考文献

1. 沈莹冉,等.Ⅲ期可切除与潜在可切除非小细胞肺癌的诊疗进展.中华胸心血管外科杂志, 2023, 39(6) : 379-384.
2. John V. Heymach, David Harpole, Tetsuya Mitsudomi, et al. AEGEAN: A phase 3 trial of neoadjuvant durvalumab + chemotherapy followed by adjuvant durvalumab in patients with resectable NSCLC. 2023 AACR. Abs CT005.
3. M.H. Hong,et al FP03.02 Interim Analysis of Neoadjuvant Chemoradiotherapy and Durvalumab for Potentially Resectable Stage III Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
4. P Don,et al.SAKX 16/18: Neoadjuvant Chemotherapy, Durvalumab and lmmune-Modulatory RT in Stage 12) NSCLC. Surgical interim Analysis.2023WCLC. MA11.09.
5. Li Juan,et al.Phase I Trial of Neoadjurant Low Dose Radiotherapy, Chemotherapy, and Duralumab for Potentially Resectable Stage l NSCLC.2023WCLC. MA16.05.

责任编辑：CY
排版编辑：Alin

2023年10月12日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

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韩素梅

安达市医院 | 内科

度伐利尤单抗在非小肺新辅助治疗效果明显！