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【中国好声音】诱导治疗后MRD阴性的MM患者可获益于自体造血干细胞移植

2023年09月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

微小残留疾病（MRD）被认为是多发性骨髓瘤（MM）复发和难以治愈的根本原因，而检测不到MRD是目前MM的治疗目标。但是，对于诱导治疗后早期MRD阴性的MM患者，自体造血干细胞移植（ASCT）的临床获益，以及MRD状态与ASCT的相互作用，目前还缺乏相关数据。2023年9月6日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）安刚教授、邹德慧教授、邱录贵教授团队在Cancer Research Communications期刊在线发表了题为“Clinical benefit of autologous stem cell transplantation for multiple myeloma patients achieving undetectable minimal residual disease after induction treatment”的研究，结果强调，无论早期MRD状态如何，ASCT对MM患者的MRD阴性持续时间、PFS和OS都有显著的临床获益。这些有利影响在具有侵袭性特征的患者中更为明显。更为重要的是，ASCT期间的动态MRD监测有助于对治疗方法进行个性化分层。

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这篇文章是基于中国血液病全国纵向队列研究（NCT04645199）的数据，这是一项大规模前瞻性队列研究，旨在分析中国血液病的发病率、相关危险因素、治疗方案和预后。研究共纳入了407名在2013年1月至2019年12月期间确诊的符合移植条件的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者。所有入组患者均接受了4~6个疗程的新型治疗药物[蛋白酶体抑制剂（PI/（免疫调节剂）IMiD]]诱导治疗，随后根据患者的个人偏好和决定进行了序贯ASCT或2~4个疗程的联合巩固治疗。最后，患者接受来那度胺/沙利度胺治疗，维持治疗至少2年。

MRD阴性定义为在至少1×10⁶的细胞中检测到少于10个骨髓瘤细胞（1×10^-5）。根据诱导治疗后不同MRD状态分为MRD阴性/MRD阳性组：147名患者实现诱导治疗后MRD阴性，其中72名患者接受了ASCT；260名患者诱导治疗后仍呈MRD阳性，其中110例接受ASCT。两组之间临床特征比较显示，大多数基线特征和诱导治疗方案无显著差异。有趣的是，早期MRD阴性患者与MRD阳性队列相比，有更高比例的R-ISS III期以及17p缺失的发生（P<0.05）。

按早期 MRD 状态分类的 ASCT 对生存结果的影响

诱导治疗后达到MRD阴性状态的患者疾病进展或复发的风险较低（HR=0.447; 95% CI, 0.333~0.600; P<0.001），中位PFS明显长于MRD阳性患者（59.5个月 vs. 34.7个月；P<0.001；图1A）。MRD阴性组未达到中位OS，而MRD阳性组的中位OS为70.8个月（HR：0.473；95% CI，0.320~0.700；P＜0.001；图1B）。同样，与非ASCT组相比，接受ASCT的患者的PFS和OS也有显著改善（P<0.001）。

无论诱导治疗后的MRD状态如何，与未接受ASCT治疗的患者相比，ASCT与更长的PFS密切相关。对于移植前MRD阴性的患者，ASCT与中位PFS的显著改善有关，从没有使用过ASCT的46.0个月延长到使用过ASCT的88.3个月（HR：0.373；95% CI，0.223~0.623；P＜0.001；图1C）。同样，ASCT与中位OS改善显著相关，从76.4个月提高至未达到（HR：0.337，95% CI，0.164~0.692；P=0.003；图1D）。在诱导治疗后检测到MRD的患者中，与未接受ASCT的患者相比，ASCT同样与PFS的改善有关（45.0 vs. 22.7个月；HR：0.550；95% CI，0.396~0.763；P<0.001；图1C）。ASCT对中位OS的影响也是一致的（未达到 vs. 52.3个月；HR：0.356；95% CI，0.223~0.568；P<0.001；图1D）。此外，ASCT能够克服部分患者早期MRD阳性的不利影响（MRD阴性/无ASCT vs. MRD阳性/ASCT：PFS，P=0.78；OS，P=0.28）。

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图1 ASCT 和早期 MRD 状态对预后的影响。早期MRD阴性状态对PFS的影响（A）和早期MRD阴性状态对OS的影响（B）；不同MRD状态的ASCT对PFS的影响（C）；不同MRD状态的ASCT对OS的影响（D）。

ASCT 和早期 MRD 状态对不同分子风险队列的影响

考虑细胞遗传学异常的重要预后价值，研究者进一步评估了早期MRD状态和ASCT对不同危险分组的影响。对与被分类为高危（HR）/极高危（UHR）的侵袭性患者，与整个队列中的患者相比，早期MRD阴性同时接收ASCT患者其生存显著改善的趋势非常相似（P<0.001）。然而，在标危（SR）患者中，早期MRD状态和ASCT与预后并不显著相关，无论在诱导治疗后的早期MRD状态如何，都未能从ASCT中进一步获益（P>0.05）。

当仅分析诱导治疗后早期MRD阴性患者时，亚组分析显示在具有侵袭性特征（ISS III期和HRCAs）的患者中，ASCT均能够显著改善PFS（P<0.05；图2A）；同样ASCT可有效改善ISS III期、HR、UHR患者的OS（P<0.05；图2B）。以上数据进一步强调了ASCT和实现MRD阴性在具有HRCAs的患者中不可或缺的作用。

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图2 早期 MRD 阴性患者 ASCT 对 PFS（A）和 OS（B）影响的亚组分析。

通过 ASCT 延长 MRD 阴性持续时间

除了ASCT在预后中的作用外，研究者还进一步研究了ASCT与MRD状态持续时间之间的相关性。在早期MRD阴性的患者中，ASCT队列的MRD阴性持续时间为58.0个月（95% CI：56.5~59.4个月），大大长于未接受ASCT的患者（33.5个月，95% CI：17.9~49.2个月；P<0.001）。研究者还对MRD阴性持续时间的预测因素进行了单变量和多变量分析。分析结果显示，ASCT（HR=0.330；95% CI，0.186~0.584；P<0.001）是影响 MRD 阴性持续时间的唯一独立有利因素。

未来研究方向

在这项回顾性研究中，研究者观察到 ASCT 与临床预后的改善显著相关，而与早期 MRD 阴性无关，尤其是对于表现出侵袭性特征（高分子风险或高肿瘤负荷）的MM患者。这些结果表明，对于符合移植条件的MM患者，无论诱导治疗后的早期MRD状态如何，ASCT的临床重要性都有所提高，尤其是高危患者，证明了自体造血干细胞移植仍是系统治疗的重要基石。然而，这些发现需要通过前瞻性临床试验进行严格验证。

研究者提到，在解读这项研究时，应考虑其优势和局限性。这项研究的一个局限性是，MRD检测灵敏度的中位数为4×10^-5，而且MRD状态不包括外周血或影像学检查。考虑到MM病灶的灶性分布，单纯的骨髓 MRD 状态可能无法完全全面地评估缓解情况。此外，除了像临床试验那样采用统一疗法外，这项研究的回顾性设计可能会部分影响结果的有效性。不过，本研究所发现的诱导治疗的异质性也可以支持这项研究结果的普遍性。最后，研究队列中的诱导治疗模式并不包括更有效的四药联合疗法。因此，今后有必要分析更大的样本量并设计前瞻性临床试验，以进一步证明本研究的相关结论。

参考文献

Liu J, Yan W, Fan H, Xu J, Li L, Du C, et al. Clinical benefit of autologous stem cell transplantation for multiple myeloma patients achieving undetectable minimal residual disease after induction treatment. Cancer Research Communications. 2023.

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

2023年10月04日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2023年10月04日

尹青

淄博市周村区人民医院 | 病理科

微小残留疾病（MRD）被认为是多发性骨髓瘤（MM）复发和难以治愈的根本原因，而检测不到MRD是目前MM的治疗目标。

2023年10月04日

徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

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