人类表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌的重要驱动基因，HER-2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%~30%。靶向HER2治疗的出现显著地改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，新辅助治疗（NAC）已成为缩小肿瘤大小、降低肿瘤分期、增加手术机会和提高保乳率的标准临床实践。在NAC中加入曲妥珠/帕妥珠单抗，HER2阳性乳腺癌患者病理完全缓解率（pCR）可显著提高。然而，经过靶向新辅助治疗后即使达到pCR的患者仍面临着一定的复发/转移风险，如何进一步降低这部分患者的复发/转移风险成为临床管理的重点。其中，获得多部国内外指南推荐的不可逆HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奈拉替尼强化辅助治疗能够显著改善患者生存，降低疾病复发风险。目前已获批用于早期HER2阳性乳腺癌在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗，成为早期HER2阳性乳腺癌治疗新模式。
本文分享一例HER2阳性右乳腺浸润性癌伴腋窝淋巴结转移病例。患者新辅助治疗后疗效评估达到pCR，术后曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶辅助治疗1年，进一步行奈拉替尼强化辅助治疗1年，患者至今病情稳定。
病例分享专家简介
山东省肿瘤医院乳腺内科主治医师
山东省医师协会肿瘤化疗医师分会委员
山东省老年医学研究会委员
山东省心理卫生协会委员
山东省预防医学会肿瘤风险评估与控制分会青年委员会委员
擅长：乳腺肿瘤的诊治及规范化治疗
发表论文10余篇，参编著作2部
病例介绍
基本情况：女性，38岁，绝经前。
疾病诊断信息：
主诉：发现右乳肿物1周。
初次入院时间：2021年06月08日。
入院查体：右乳内侧距乳头2 cm处扪及一大小约3.0×2.5 cm肿物，质硬，无压痛，边界欠清，活动度欠佳。右侧腋窝扪及一大小约1.5×1.0 cm肿大淋巴结，边界清，活动度好。
既往史：否认高血压病、冠心病史，否认糖尿病史。
家族史：否认肿瘤相关家族史。
个人史：无明显异常。
辅助检查：
超声：右乳低回声结节（2.6×2.3 cm；BI-RADS IVc类）；右腋窝淋巴结肿大（大者1.6×1.4 cm）；
乳腺钼靶：考虑右乳Ca（2.6×2.1 cm；BI-RADS IVc类）；右侧腋窝淋巴结肿大；
乳腺MRI：右乳占位，考虑右乳癌可能大（BI-RADS IVc类）;右侧腋窝淋巴结肿大；
胸上腹CT和全身骨扫描未见明显异常；
穿刺病理：（右乳肿物）浸润性导管癌II级；
细胞学：（右腋窝淋巴结）查见癌细胞；
免疫组化：ER（+90%）、PR（+70%）、HER2阳性（评分3+）、Ki-67（+80%）。
初步诊断：右侧乳腺癌（cT2N1M0,IIB期）
诊疗经过
术前新辅助治疗（NST）：
TCb（HP）方案：（多西他赛120 mg+卡铂700 mg，d1，q21d）联合（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）6周期；
卵巢功能保护：戈舍瑞林；
患者出现骨髓抑制Ⅲ度，胃肠道反应Ⅱ度，肝功能损伤Ⅱ级。
6周期后影像学结果（疗效评估每两周期）
超声：右乳局部结构扭曲，结合临床考虑右乳癌治疗后；
钼靶：双乳未见明显占位；
MRI：右乳肿瘤治疗后，未见明显肿瘤残留。
疗效评估：完全缓解（CR）
手术治疗：
于2021年12月25日行右乳癌保乳术+腋窝淋巴结清扫术。
术后病理：右乳慢性炎性细胞浸润，组织细胞反应，少许导管原位癌残留，未见浸润癌残留，考虑为5级化疗反应。L1 0/12，其中1枚淋巴结慢性炎性细胞浸润，组织细胞反应，纤维组织增生，考虑为N-D化疗反应，L2 0/4，L3为脂肪结缔组织。
免疫组化：ER（+>90%）、PR（+70%）、HER2阳性（评分3+）、Ki-67（+30%）。
术后诊断：右乳癌术后（ypTisNOMO，0期）
疗效评估：病理完全缓解（pCR）
辅助治疗：
靶向治疗：继续HP双靶治疗满1年，后续奈拉替尼强化辅助治疗1年；
内分泌治疗：戈舍瑞林+依西美坦；
放射治疗：全乳+瘤床+锁骨上下淋巴引流区；
其他：双膦酸盐每6个月/次。
奈拉替尼强化辅助治疗（2022年07月-至今年5月）：
腹泻：1-2级，未出现3级及以上；主要发生在前2个月，后续发生频率降低；
洛哌丁胺预防方案：用药前2个周期（56天）内预防性使用洛哌丁胺，第1-2周推荐4 mg，qid，3-8周为4 mg，bid，后续按需给药，但最大预防剂量不可超过16 mg/d；
剂量递增方案：第1-7天：120 mg/d，第8-14天：160 mg/d，此后240 mg/d。
专家点评
山东省肿瘤医院乳腺内科副主任医师
山东抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会常委
山东省老年医学会乳腺专业委员会常委
山东老年医学会老年肿瘤专委会常委
山东抗癌协会心理专业委员会常委
山东临床肿瘤学会乳腺专家委员会委员
山东抗癌协会化疗专业委员会委员
本例患者为HER2阳性乳腺癌，乳房原发肿物大于2 cm，可选择新辅助药物治疗。多项研究证明对于HER2阳性患者新辅助治疗，可以首选TCbHP方案以达到缩小肿瘤，保乳、降期的目的[1],[2]。该例患者经过6个周期的TCbHP新辅助化疗方案治疗后疗效评估为CR。随即行右乳癌保乳根治术。术中病理评估达pCR。多项研究结果显示，新辅助治疗达到pCR仍有超过10%的复发风险[3],[4],[5]，其中肿瘤较大、淋巴结阳性、肿瘤临床分期Ⅲ期的患者，复发风险仍较高[6]。对于高复发风险因素，国内外指南也有明确的共识，2021版CACA指南与对于高危因素有明确的定义[7]：淋巴结阳性，数目1～3枚的情况下：ER/PR阳性且HER2阴性时，满足以下任意条件之一可判为高危：分级Ⅲ级，肿瘤大小（pT）大于5 cm，多基因检测高危；ER阴性且PR阴性；HER2阳性；或淋巴结阳性数目大于等于4枚。
国家卫生健康委《乳腺癌诊疗指南（2022年版）》指出对接受新辅助治疗后HER2阳性患者，无论是否达到pCR，部分研究显示特定人群奈拉替尼延长治疗1年可进一步降低复发风险。该例患者新辅助治疗后病理评估虽然达到pCR，但考虑到患者初始诊断时存在区域淋巴结转移阳性、高Ki-67等诸多高危复发风险因素，故在术后给予患者HP双靶辅助治疗1年，后序贯奈拉替尼强化辅助治疗1年。并根据患者个体情况进行内分泌治疗和局部放疗。
奈拉替尼适用于HER2阳性的早期乳腺癌成年患者，在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗。其中曲妥珠单抗是抗HER2的单克隆抗体，可以选择性地作用于HER2的细胞外部分，对HER2介导的信号转导通路具有阻断作用，从而可使细胞膜HER2蛋白浓度明显降低，促使HER2受体蛋白加速降解，有效参与抗血管生成，抑制细胞生长，诱导细胞凋亡。帕妥珠单抗能够与HER2受体选择性的结合，抑制肿瘤细胞的生长与增殖，进而控制病情发展，疗效显著；且帕妥珠单抗通过与HER2二聚化结构域结合，抑制HER2与其他HER家族受体的异源二聚化，进而从源头阻断HER2下游信号传导，并更好地调动免疫系统杀伤癌细胞[8]。奈拉替尼则是通过胞内不可逆结合阻止了HER家族之间形成二聚体之后的下游传导通道，作用机制更强效。奈拉替尼对HER-2酪氨酸激酶ATP结合位点的选择性强，可通过阻断ATP结合位点酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤细胞增殖。相对于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1等大分子药物，奈拉替尼为小分子TKI药物，能够穿透血脑屏障，预防脑转移的发生。经典ExteNET研究[9],[10]已证实奈拉替尼在接受曲妥珠单抗辅助治疗后的HER2阳性早期乳腺癌患者中的疗效和安全性。同样对于HR+/≤1年，接受新辅助治疗并获得pCR的患者，奈拉替尼组人群总生存率数值提高了19.6%（N=38），中枢神经系统（CNS）5年无病生存期（DFS）达到100%。研究结果显示，新辅助治疗后达pCR的患者同样能够从奈拉替尼强化辅助治疗中获益[11]。ELEANOR研究是首个评估真实世界奈拉替尼术后强化辅助治疗有效性与安全性的研究，主要终点为患者对奈拉替尼的依从性，次要终点为患者既往抗HER2用药史（包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1）、奈拉替尼剂量、并发症、复发情况、安全性、耐受性及生活质量。期中结果分析报道[12]基于50家中心共计招募的148例受试者，其中53.8%为pCR人群，相信随着更多数据的公布，能进一步证实奈拉替尼强化辅助治疗对新辅助治疗达pCR人群的作用。
乳腺癌居女性恶性肿瘤发病率首位，其中HER2阳性乳腺癌约占20%~30%。近年来，虽然以曲妥珠单抗为基础的辅助治疗大大降低了HER2阳性乳腺癌患者术后复发风险，但仍有15%~31%的患者在辅助治疗后出现复发[13]，如何进一步减少复发、提高生存期是临床关注的重点。奈拉替尼的出现为患者带来进一步治愈的希望，多项研究表明其术后强化辅助治疗可显著降低侵袭性疾病复发风险，同时提高无远处转移生存率，且安全可控，为临床应用奠定了良好基础。基于此，奈拉替尼在2017年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HER2阳性早期乳腺癌的强化辅助治疗，并在2020年4月28日在中国获批上市，为广大早期HER2阳性乳腺癌患者带来福音。
[1] A M S V R , A A V D V , B E D V W ,et al.Neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2 blockade for HER2-positive breast cancer (TRAIN-2): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial[J].Retour au numéro, 2018.DOI:10.1016/S1470-2045(18)30570-9.
[2] Hurvitz S A , Martin M , Jung K H ,et al.Neoadjuvant Trastuzumab Emtansine and Pertuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer: Three-Year Outcomes From the Phase III KRISTINE Study[J].Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(25):2206-2216.DOI:10.1200/JCO.19.00882.
[3] Pathologic Complete Response After Neoadjuvant Chemotherapy Plus Trastuzumab Predicts Favorable Survival in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Overexpressing Breast Cancer: Results From the TECHNO Trial of the AGO and GBG Study Groups[J].Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2011, 29(25):3351.DOI:10.1200/JCO.2010.31.4930.
[4] Baselga, José M,Bradbury, I,Eidtmann, Holger, et al.First results of the NeoALTTO trial (BIG 01-6/ EGF 106903): A phase III, randomized, open label, neoadjuvant study of lapatinib, trastuzumab, and their combination plus paclitaxel in women with HER2HER2-positive primary breast cancer[J].Cancer Research, 2010, 70(24 Supplement):S3-3-S3-3.DOI:10.1158/0008-5472.SABCS10-S3-3.
[5] Plg A , Ptp B , Yhi C , et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial[J]. 2016.
[6] Xie LY, Wang K, Chen HL, Shi YX, Zhang YQ, Lin HY, Liang YK, Xiao YS, Wu ZY, Yuan ZY, Qiu SQ. Markers Associated With Tumor Recurrence in Patients With Breast Cancer Achieving a Pathologic Complete Response After Neoadjuvant Chemotherapy. Front Oncol. 2022 Apr 20;12:860475. doi: 10.3389/fonc.2022.860475. PMID: 35515127; PMCID: PMC9067275.
[7] 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）
[8] 唐建勋. Her-2阳性乳腺癌患者经曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合化疗的作用研究[J]. 现代医学与健康研究电子杂志, 2022, 第6卷(20):1-4.
[9] Martin M, Holmes FA, et al. ExteNET Study Group. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Dec;18(12):1688-1700.
[10] Chan A, Moy B, Mansi J, et al. ExteNET Study Group. Final Efficacy Results of Neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial. Clin Breast Cancer. 2021 Feb;21(1):80-91.e7.
[11] Arlene Chan, et al. Clin Breast Cancer.2021 Feb;21(1):80-91.e7.
[12] Nadia Harbeck, et al. ESMO Breast Cancer Congress. 3-5 May 2022; Poster 75P.
[13] Pernas S , Tolaney S M .Management of Early-Stage Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer[J].JCO oncology practice, 17(6):320-330[2023-09-18].DOI:10.1200/OP.21.00020.
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