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【2023 WCLC】董晓荣教授：ROS1靶点迎重磅进展，TRIDENT-1研究带来瑞普替尼亮眼数据

2023年09月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年9月9日-12日，世界肺癌大会(WCLC)于狮城新加坡盛大召开。本次盛会中，非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向治疗再度成为研究者关注的热点。其中，针对ROS1靶点，TRIDENT-1研究报告了令人惊艳的一线、后线数据，吸引了大量目光。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学协和医院董晓荣教授深入剖析TRIDENT-1研究数据及其临床意义，以飨读者。

TRIDENT-1研究一线、后线双双“走红”，为患者带来突出PFS改善

董晓荣教授：本次WCLC大会中报告了ROS1-TKI瑞普替尼在临床研究TRIDENT-1中的最新数据，在一线及后线治疗中都显示了显著的生存获益。在一线治疗中^[1]，瑞普替尼可带来长期缓解，延缓疾病进展，中位随访24.0(14.2-66.6)个月时，瑞普替尼治疗TKI 初治队列的由盲态独立中心审查确认的客观缓解率(cORR)达到79%(95% CI, 68%-88%)，中位缓解持续时间(mDOR)达34.1(25.6-NE)个月，中位无进展生存期(mPFS)为 35.7(27.4-NE)个月。其中近3年的中位 PFS在ROS1+非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗中创造了新的疗效记录。

后线治疗中瑞普替尼填补了ROS1患者后线无靶向药可用的临床空白，显示了对于TKI经治患者的良好获益。研究中，中位随访 21.5(14.2-58.6)个月时，瑞普替尼治疗既往接受过 1 种 TKI 而无化疗队列(n=56)的cORR 为38%(25%-52%)，mDOR为14.8(7.6-NE)个月，mPFS 为9.0(6.8-19.7)个月。此外，瑞普替尼还可有效克服 ROS1 靶向治疗中产生的常见耐药突变，既往克唑替尼和恩曲替尼会因获得性ROS1耐药突变（如G2032R），导致治疗的应答持久性有限^[2-4]。而在TRIDENT-1研究的 TKI 经治而无化疗队列中，有 17 例患者基线存在 G2032R 突变，经过瑞普替尼治疗后cORR为 59% (95% CI, 33-82)，中位DOR为7.6个月(95% Cl,4.4-17.8)，中位 PFS 为 9.2 个月(95% CI，1.9-12.8)。

对于基线伴脑转移患者，瑞普替尼显示了强效的颅内病灶缓解能力。TKI初治队列和既往接受1种TKI而无化疗队列中，分别有9例和13例患者基线存在可测量的颅内病灶，经瑞普替尼治疗后，TKI初治队列颅内ORR达到 89%，其中 1例患者实现颅内完全缓解(CR)，7 例患者实现颅内部分缓解(PR)，既往接受1种TKI而无化疗队列颅内ORR为38%，5例患者实现颅内PR。对于基线无脑转移患者，瑞普替尼也可有效延缓颅内进，两个队列的患者在接受治疗的 18 个月内均未发生首次颅内进展。

带来优异疗效的同时，瑞普替尼的安全性表现良好。426 例接受RP2D治疗的患者被纳入了安全性分析，其中 320例为ROS1+NSCLC的患者，结果显示瑞普替尼整体耐受性良好。最常见的TEAE是头晕，然而大部分是 1-2级，没有患者因治疗期间出现的头晕导致的治疗中止。

瑞普替尼独特结构带来多重优势，更易通过血脑屏障带来颅内保护能力

董晓荣教授：瑞普替尼作为新一代ROS1和TRK TKI，具有独特的紧凑大环结构，可以精准定位ATP结合位点，进而实现对于ROS1融合的高效抑制作用。此外，瑞普替尼还可同时降低ROS1耐药突变的可能性，有助于延缓耐药发生，保障疗效的持久性^[5]，这也解释了瑞普替尼为什么可在TRIDENT-1研究中取得近3年的中位PFS及高缓解率。

对于肺癌患者发生率较高、治疗难度较高且严重威胁生命安全的脑转移，血脑屏障会阻碍大分子药物发挥疗效，此前针对ROS1+ 患者的克唑替尼、恩曲替尼也需要进一步改善颅内活性^[6,7]。而瑞普替尼以其更小的分子量，可以穿透血脑屏障，带来良好的颅内疗效，并在临床研究中展示了对于颅内病灶的抑制及保护能力。

TRIDENT-1研究证实瑞普替尼疗效优异，有望成为临床治疗优选方案

董晓荣教授：在一线治疗中，TRIDENT-1研究证实了瑞普替尼一线治疗对疾病的长期控制，以及对脑转移/脑保护的重要作用，可进一步扩大患者生存获益，未来有望成为ROS1+ NSCLC的更优治疗选择。而在后线治疗中，瑞普替尼可针对导致其他ROS1-TKI耐药的G2032R等ROS1激酶继发突变，从而成为耐药患者的治疗选择之一，继续延缓患者病情进展、延长生存时间，同时对于既往经治患者也能起到治疗脑转移/脑保护的作用。

瑞普替尼每日一次口服给药极大地方便了ROS1+ NSCLC患者进行长期管理；同时瑞普替尼安全性良好，将有望在一线及后线治疗中为ROS1+NSCLC患者带来更高质量长生存，为患者带来更好的PFS、缓解获益。

专家简历

董晓荣

三级教授，主任医师，博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤科/教研室副主任
华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会理事
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会免疫专家委员会常委
中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委员会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委员会副主任委员

参考文献

1.B. Besse, et al. Update from the ongoing phase 1/2 registrational trial of repotrectinib: results in TKI-naive and TKI-pretreated patients with NTRK fusion-positive advanced solid tumors (TRIDENT-1). European Journal of Cancer, 27 OCTOBER 2022, SUPPLEMENT 1, S75-S76, OCTOBER 2022
2. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Non-Small Cell Lung Cancer. V.3.2023. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf. Accessed June 12, 2023.
3. Dziadziuszko R, et al. Mol Oncol 2022;16:2000–2014.
4. Lin JJ, et al. Clin Cancer Res 2021;27:2899–2909.
5. Drilon A, et al. Cancer Discov 2018;8:1227–1236.
6. Landi L, et al. Clin Cancer Res 2019;25:7312–7319.
7. Patil T, et al. J Thorac Oncol 2018;13:1717–1726.

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-YY

2023年09月30日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2023年09月29日

宋忠全

潍坊市人民医院 | 内科

受益匪浅，继续学习

2023年09月27日

沙鸥

金乡县人民医院 | 肿瘤科

国内审批了吗？