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【2023 WCLC】毕楠教授：局晚期非小细胞肺癌放疗技术竿头日上，免疫联合方案大有可为

2023年09月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年9月9日-9月12日，2023世界肺癌大会（WCLC）在狮城新加坡隆重举行。本次大会汇集了来自全球100多个国家的7000多名专业人士，聚焦于肺癌的最新前沿进展。本届年会上，肺癌免疫治疗领域多项研究披露进展。其中，免疫联合放化疗研究报告在本届大会续写佳绩，为局晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗，尤其为潜在可切除患者的新辅助治疗铸就了获益新前景。为及时向读者传递局晚期NSCLC研究最新前沿进展，【肿瘤资讯】特于会议现场第一时间专访中国医学科学院肿瘤医院毕楠教授，为读者作该领域相关研究的深入梳理和解读。现整编如下，以供学习与交流。

毕楠

副主任医师

MD.& PhD. 主任医师硕士研究生导师
中国医学科学院肿瘤医院放疗科副主任，胸组主任
美国密歇根大学博士后访问学者
中华医学会疗分会青年学组副组长
中国抗癌协会放疗专委员会青委副主委
中国医师协会放疗转专委员会肺癌学组副组长
CSCO理事、NSCLC/SCLC/放疗专委会委员; 《小细胞肺癌指南》执笔专家
《中华放射肿瘤杂志》编委、《肿瘤临床与康复》副主编
IASLC ‘Developing Nation Award’、国家科技进步二等奖（第四完成人）、三项省部级科技进步二等奖奖（第二完成人）、北京优秀医师等奖项
第一／通讯作者在Ann Oncol、Mol Cancer、Clin Cancer Res、 Cancer Res、 Int J Radiat Oncol Biol Phys、 Radiother Oncol 等发表论文，IF 240分

潜心研思，不断探求局晚期NSCLC治疗研究更优解

毕楠教授：III期非小细胞肺癌又称局部晚期，是异质性很强的一类疾病。III期NSCLC患者根据是否可以手术切除分为可切除、潜在可切除及不可切除三类人群，针对不同的分类人群国内外指南仍存在较大争议。但总体而言，部分IIIA、IIIB和全部IIIC期，通常包括单站N2纵隔淋巴结短径≥3cm或多站以及多站淋巴结融合成团(CT上淋巴结短径≥2cm)的N2患者，侵犯食管、心脏、主动脉、肺静脉的T4和全部N3患者均属于不可手术切除的III期NSCLC。

不同于IV期NSCLC患者，局晚期患者仍存在治愈可能。此前，针对III期不可切除NSCLC的主要治疗手段以同步放化疗为主，当同步放化疗结束后，缺乏后续的维持治疗方案，患者的长期预后难以令人满意，五年生存率仅在20%左右。2017年PACIFIC研究结果的发布，是局晚期NSCLC患者的治疗进程中的重要里程碑，改变了临床实践，建立了III期不可切除NSCLC患者的全新的基于同步放化疗与免疫治疗的综合治疗模式^[1]。随后该研究长期随访结果证实度伐利尤单抗治疗可显著延长患者的中位总生存期（OS），达到47.5个月，近4年；5年生存率高达42.9%。特别值得指出的是，33.1%的患者经度伐利尤单抗治疗后5年时仍处于无进展生存状态^[2]。这一成绩是非常令人欣喜的。同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗已成为不可切除NSCLC的标准治疗方案。

本次WCLC最新公布了一项评估不能切除的局部晚期NSCLC患者在同步放化疗（cCRT）之前接受度伐利尤单抗+CTLA-4抑制剂替西木单抗（Tremelimumab）免疫诱导治疗（CIT），随后继续适使用度伐利尤单抗巩固治疗的安全性和可行性的研究结果。该研究共纳入18例不可切除的II/III期NSCLC患者。在12例有不同水平的N2或N3疾病分期的患者中，9例患者在CIT治疗后降至N0/1或单水平N2。2例患者在CRT后接受手术，1例达病理完全缓解（cPR），1年疾病控制率（DCR）达到64.3%，中位无病生存期（DFS）为17.2个月。

在度伐利尤单抗引领下的免疫治疗时代大幅度地提升了不可切除局部晚期非小细胞肺癌的疗效。未来我们将继续深入探索现有情況下，如何进一步通过增进治疗决策以提高患者疗效。

笃行不倦，度伐利尤单抗奏响潜在可切除局晚期NSCLC治疗最强音

毕楠教授：与I期和IV期患者相比，III期 NSCLC 治疗最具有挑战性，对于部分III期初始不能手术切除患者，可通过适当放化疗或联合治疗获得转化机会，可能有机会接受手术治疗。

本次WCLC大会上最新公布的II期SAKK 16/18非随机对照试验在既往SAKK 16/14研究基础上，进一步探索了新辅助化疗、免疫调节放疗（RT）与度伐利尤单抗同时使用的疗效及安全性。研究设计将可切除的IIIA-B期（N2）NSCLC患者，随机分配接受顺铂（100mg/m²）/多西他赛（85mg/m²）治疗三个周期，随后使用度伐利尤单抗（1500mg），同时仅对原发肿瘤采用三种放疗方案（20x2Gy, 5x5Gy, 3x8Gy）中的一种。在放疗开始4-6周后，对符合指征的患者进行手术，术后继续使用度伐利尤单抗辅助治疗1年。中期安全性分析结果表明，患者30天死亡率为0%并且在所有切除的肿瘤中，76%的患者达到主要病理缓解（MPR）（存活肿瘤细胞 ≤10%），病理完全缓解（pCR）率达20%。88%治疗相关不良事件（TRAEs）归因于新辅助含铂化疗，4%归因于新辅助度伐利尤单抗，4%归因于RT，8%为手术。数据表明，度伐利尤单抗联合放化疗的新辅助方案手术可行性与其他新辅助/围手术期免疫方案相近。这一研究有待进一步扩大规模，期待其更新数据为免疫联合放化疗在潜在可切除NSCLC领域的应用提供更多有力的循证医学证据，不断扩大免疫联合放化疗的受益人群。

此外，由我国研究团队开展的另一项评估低剂量放疗（LDRT）联合度伐利尤单抗和化疗作为新辅助疗法治疗潜在可切除III期NSCLC疗效的研究，也在本届WCLC上闪耀登场。在这项开放标签、单臂、Ib期研究中，符合条件的组织学确诊、潜在可切除的III期NSCLC患者被纳入研究。符合条件的患者按照3+3设计接受剂量递增的放疗[10 Gy，5次分次（队列1）；20 Gy，10次分次（队列2）；30 Gy，15次分次（队列3）]，均在第1天同时接受1500mg度伐利尤单抗和化疗（260 mg/m² nab-紫杉醇加卡铂AUC=5），并进行周期为21天的2周期治疗。根治性手术安排在最后一次新辅助治疗后的4-6周内进行，随后进行长达1年的度伐利尤辅助治疗（1500mg，每4周一次）。入组的9名患者结果表明，100.0%的患者在完成计划的新辅助治疗后实现了肿瘤降期。无 DLT（≥3 级放射性肺炎或免疫相关肺炎）记录。队列1的MPR和pCR率均为33.3%（1/3），队列2为66.7%（2/3）和0，队列3为100.0%（3/3）和66.7%（2/3）。所有三个队列的 ORR 均为 66.7%。该研究证实了LDRT联合度伐利尤单抗联合化疗作为新辅助治疗，在潜在可切除的III期NSCLC患者中耐受性良好。最佳放疗剂量为30 Gy，15次分割。我们非常期待看到这一研究的进一步结果更新。

精益求精，多学科协作践行局晚期NSCLC治疗全程管理新理念

毕楠教授：放疗联合免疫治疗在肺癌治疗中已经取得了令人瞩目的疗效，如PACIFIC研究、LUN 14-179研究、DETERRED研究、ETOP NICOLAS研究等。从目前的研究结果来看，联合治疗可以进一步增加、巩固和维持局部放射治疗的全身效应，并显著提高了患者的PFS和OS。但相较于单独放疗和单纯药物治疗，联合治疗过程中增加了放射-免疫相关性肺炎的发生率，可导致部分正常组织毒性的叠加^[3]。此外，在肺癌放疗过程中，正常肺组织损伤不可避免，放射性肺损伤是胸部放射治疗常见的并发症。这对临床医生评估局部晚期NSCLC疗效评价及毒副作用的处理治疗策略等方面提出了更高的要求。

目前，放疗远端效应背后的基本机制仍缺少足够的了解。NSCLC患者放射治疗产生的全身效应的可重复性和量化还需要研究，例如，放疗类型、放疗治疗剂量、分割方式、照射范围等。以期在保证疗效和预后的基础上进一步减轻患者的毒性反应。令人欣喜的是，基于当前积累的临床应用经验而言，而其毒副反应并未显著增加，耐受性良好。不仅如此，在中国人群、亚裔局部晚期NSCLC人群中开展的多项放化疗治疗后序贯免疫巩固治疗的相关研究结果证实患者可以安全耐受^[4]。因此放疗联合免疫治疗在肺癌领域的应用前景非常广阔。

但不可否认的是，III期NSCLC患者存在高度的异质性，因此需根据个体化诊治制定对应的治疗策略。相信通过践行多学科协作的全程管理治疗模式，在患者免疫联合放化疗治疗过程中展开更加细致的随访，随时关注患者的病情变化，尽早诊断和鉴别治疗相关毒副反应并及时介入处理，将可进一步开拓免疫联合放化疗组合方案在局部晚期NSCLC患者中的疗效新高，降低毒副作用，全方位、深层次改善患者的生活质量。

参考文献

1. Antonia, S.J., et al., Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2017. 377(20): p. 1919-1929.
2. Spigel, D.R., et al., Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol, 2022. 40(12): p. 1301-1311.
3. Durm, G.A., et al., Phase II trial of concurrent chemoradiation with consolidation pembrolizumab in patients with unresectable stage III non-small cell lung cancer: Hoosier Cancer Research Network LUN 14-179. Journal of Clinical Oncology, 2018. 36(15_suppl): p. 8500-8500.
4. Tachihara, M., et al., MA06.04 Phase II Study of Durvalumab Plus Concurrent Radiotherapy in Unresectable Locally Advanced NSCLC: DOLPHIN Study (WJOG11619L). Journal of Thoracic Oncology, 2022. 17(9, Supplement): p. S64.

责任编辑：Nydia
排版编辑：Alin

2023年09月23日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

局晚期非小细胞肺癌放疗技术竿头日上，免疫联合方案大有可为

2023年09月22日

郑露

惠州市第一人民医院 | 肿瘤内科

感谢教授专家的精彩分享

2023年09月22日

陈海峰

绍兴第二医院 | 肿瘤内科

感谢分享，受益良多，继续学习