第24届世界肺癌大会（WCLC 2023）已于2023年9月9日~12日在新加坡隆重召开。本届大会上，肺癌免疫治疗领域有诸多研究发布了最新成果。无论是免疫联合方案，还是免疫治疗在肺癌围术期的探索，以及在真实世界的应用，均备受学界瞩目。本文梳理了WCLC 2023肺癌免疫治疗相关前沿进展，以飨读者！
可切除局晚期肺癌：新辅助免疫治疗捷报频传
目前，手术仍是可切除肺癌患者的主要治疗手段。然而即使实现了R0切除，肺癌患者的总体5年生存率仍不尽如人意。多项研究显示，围术期化疗的获益有限，可切除局晚期肺癌患者亟需更有效的围术期治疗以减少局部复发、改善长期生存。本次WCLC大会上，多项研究涉及免疫治疗在肺癌围术期的应用，其中PD-L1抑制剂度伐利尤单抗表现颇为亮眼，其与化疗的联合在新辅助治疗中大放异彩。
SAKK 16/18研究：可切除的III期肺癌新辅助免疫放化疗安全可行
对于可切除的III期（N2）NSCLC患者，单臂的SAKK 16/14研究已证实，在顺铂+紫杉醇的标准新辅助化疗（ChT）基础上加入度伐利尤单抗作为围手术期治疗，可显著改善完全病理缓解（pCR）、主要病理缓解（MPR）和无事件生存（EFS）。II期SAKK 16/18研究进一步探索了免疫调节放疗（RT）与新辅助度伐利尤单抗同时使用是否可以进一步改善疗效。入组患者均为可切除的IIIA-B期（N2）NSCLC，随机分为三组后分别接受不同的放疗方案（20x2Gy、5x5Gy、3x8Gy），同时接受顺铂和多西他赛化疗以及度伐利尤单抗（1500mg）治疗。在度伐利尤单抗治疗4~6周后，对符合指征的患者进行手术，术后接受度伐利尤单抗辅助免疫治疗（13个周期）。
中期分析结果显示， 97%的患者经历了至少一次治疗相关不良事件（AE），其中88%归因于新辅助化疗（3-4级AE占16%），8%归因于手术（G3-4级占35%），新辅助度伐利尤单抗治疗和放疗引起的AE则各占4%。81%的患者接受了手术，其中44%的患者采用微创入路，88%的患者进行了系统性根治性淋巴结清扫，96%的患者实现了R0切除。44%的切除患者至少发生了一次与手术相关的AE，30天死亡率为0%。此外，pCR率为28%，MPR率为76%（MPR定义为≤10%的活细胞）。
总体而言，新辅助放化疗联合度伐利尤单抗安全可行。该研究将继续进行，计划总人数为90名患者（每个RT组30名），以进一步评估新辅助放化疗联合度伐利尤单抗的安全性和有效性。
Ib期研究初步证实，低剂量放化疗联合度伐利尤单抗耐受性良好
这项开放标签、单臂、Ib期研究探索了低剂量放疗（LDRT）联合度伐利尤单抗和化疗作为潜在可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助治疗的安全性和耐受性。研究纳入了组织学证实可切除的III期NSCLC患者，接受剂量逐步增加的放疗（5x10Gy、10x20Gy、15x30Gy）和1500 mg度伐利尤单抗以及化疗（白蛋白紫杉醇+卡铂），每21天为一个周期、治疗两个周期。
研究结果显示，入组的9例患者中在完成计划的新辅助治疗后全部实现肿瘤降期（100.0%），ORR达到66.7%，且未报告DLT（≥3级放射性肺炎或免疫相关性肺炎）。33.3%的患者报告了3-4级不良事件，包括白细胞减少症（22.2%）、贫血（11.1%）和感染性肺炎（11.1%）。9例患者中有7例（77.8%）成功完成R0切除，新辅助治疗到手术的中位间隔时间为44（30-60）天，没有观察到治疗相关的手术延迟或死亡。
5x10Gy剂量组33.3%（1/3）实现MPR和pCR；10x20Gy剂量组66.7%（2/3）达到MPR，但没有实现pCR；15x30Gy剂量组100.0%（3/3）实现MPR，66.7%（2/3）达到pCR。因此，LDRT联合度伐利尤单抗和化疗作为新辅助治疗在可切除的III期NSCLC患者中耐受性良好，最佳放疗剂量为15x30Gy。
不可切除晚期肺癌：真实世界数据为免疫联合CRT再添力证
对于不可切除的III期NSCLC患者，同步或序贯放化疗（CRT）已成为其标准诊疗模式，有助于改善患者预后。然而，患者仍面临着较高的复发风险，总体获益有限。CRT与免疫治疗的联合为进一步提高不可切除晚期肺癌患者的生存水平提供了新的可能。既往度伐利尤单抗已在PACIFIC临床研究中实现PFS和OS的双重获益[1]，本次WCLC大会公布的真实世界研究数据，为PACIFIC取得的成果再添力证。
RELEVANCE研究：加拿大真实世界数据进一步支持PACIFIC系列研究结论
RELEVANCE研究是一项回顾性、观察性研究，评估了加拿大五个癌症中心接受CRT联合度伐利尤单抗（343例）或接受单纯CRT（144例）的III期NSCLC患者的特征和临床结果。
研究结果显示，与单独接受CRT相比，接受CRT+度伐利尤单抗治疗的患者总生存和无进展生存均更长（mOS：44.6个月 vs 21.3个月，中位rwPFS：24.6 vs 9.6个月），且未发现新的安全性信号。亚组分析显示，与PD-L1表达<1%的患者相比，PD-L1表达≥50%的患者接受CRT+度伐利尤单抗治疗的OS获益相对更大（HR 0.24，P < 0.001）。最常见的不良事件是肺炎/间质性肺疾病，发生率为20%。
总体而言，RELEVANCE研究进一步支持了PACIFIC系列研究的结论，CRT+度伐利尤单抗治疗无法切除的III期NSCLC安全有效，真实世界中CRT+度伐利尤单抗治疗的生存获益优于单纯CRT治疗。
“双免”联合方案取得新突破
替西木单抗（Tremelimumab）与度伐利尤单抗同为免疫检查点抑制剂。替西木单抗靶向CTLA-4，有望与度伐利尤单抗联合发挥更强的抗肿瘤免疫效应。这一“双免”方案此前已在肝癌等适应症领域取得了积极数据，本次WCLC大会公布了度伐利尤单抗与替西木单抗的“双免”方案在肺癌领域的探索成果。
ILLUMINATE研究：“双免”联合化疗有潜力治疗复发转移性EGFR突变肺癌
II期ILLUMINATE研究探索了度伐利尤单抗+替西木单抗（Tremelimumab，CLTA4抑制剂）的双重免疫检查点抑制剂（ICI）（“双免”）治疗，与铂类药物+培美曲塞的化疗联合，在EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的转移性EGFR突变肺癌中的疗效和耐受性。
研究在2019年4月至2022年11月期间入组了100名受试者，根据EGFR exon20 T790M突变状态分为队列一（T790M阴性，50人）和队列二（T790M阳性，50人），每3周接受4个周期的度伐利尤单抗(1500mg) +替西木单抗（75mg）联合化疗，随后每4周接受度伐利尤单抗1500mg和培美曲塞500mg/m2维持治疗，直至疾病进展或对治疗不耐受。
中位随访22个月后，队列1和队列2的客观缓解率（ORR）分别为31%和21%，疾病控制率（DCR）分别达到88%和75%，中位无进展生存期（mPFS）分别为7.0个月和4.9个月，12个月PFS率（PFS12）分别为35%和13%。队列1中，肿瘤PD-L1<50%（N=9）的患者生存获益优于PD-L1≥50%（N=20）的患者（mPFS：9.8个月vs 4.6个月）。两个研究队列中，exon19缺失与exon 21 L858R突变人群的PFS无显著差异。
安全性方面，未报告5级免疫相关不良事件（irAE）。3-4级irAE在两个队列的发生率基本一致，整体发生率为为17%，包括结肠炎（8%）、肝炎（4%）、肾上腺功能不全（2%）和肺炎（1%）。6例患者因irAE患者中止治疗。
总体而言，度伐利尤单抗+替西木单抗联合化疗在复发转移性EGFR突变肺癌中显示出良好的抗肿瘤活性，特别是在EGFR T790M阴性肿瘤中。安全性与免疫化疗在晚期肺癌中已知信息一致。
“双免”诱导方案有助于降期，但安全性仍需进一步评估
该研究评估了在同步放化疗（cCRT）前采用度伐利尤单抗与替西木单抗的“双免”方案在不可切除局部晚期（II/III期）NSCLC患者中的安全性和可行性。研究分为三个队列，每个队列6名患者，分别接受不同的剂量组合。队列一使用一个周期的替西木单抗（75mg）和两个周期的度伐利尤单抗（1500mg）,队列二使用一个周期的替西木单抗（300mg）和两个周期的度伐利尤单抗（1500mg），队列三使用一个周期的替西木单抗（300mg）和一个周期的度伐利尤单抗（1500mg）。
大多数患者（13/15）都完成了“双免”治疗，且没有发生与免疫治疗相关的死亡。然而，9例患者共报告了17起3-4级不良事件，其中6起与免疫治疗相关（irAE），包括肝炎和结肠炎等。由于irAE主要发生在第二周期的治疗后，该研究中途新增了队列三，但仍在一个周期的治疗队列中出现了结肠炎和肺脓肿。这些irAE通常需要使用英夫利昔单抗和皮质类固醇等药物干预，但并未导致cCRT延迟完成。
在基线时，12例患者均为N2或N3，其中9例患者“双免”治疗后降至N0/1或N2。在接受cCRT后，有2例患者接受了手术，其中1例达到pCR。总的来说，“双免”诱导方案在不可切除的局部晚期NSCLC患者中有助于降期，但存在较大毒性，需更进一步评估其安全性。
总体而言，无论是联合化疗用于可切除肺癌的新辅助治疗，还是联合CRT用于不可切除肺癌患者的治疗，抑或是与CTLA-4单抗联合应用治疗晚期肺癌，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗都体现出极大的应用前景。期待度伐利尤单抗能够为肺癌诊疗领域带来新的变革。
[1] Spigel, David R et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 40,12 (2022): 1301-1311.
[2] Zhao, Binghao et al. Durvalumab After Chemoradiotherapy for Patients With Unresectable Stage III NSCLC: The PACIFIC-R Study. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer vol. 18,4 (2023): e38-e39.
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