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【2023WCLC】沈波教授：积极发挥临床研究者的重要作用，老年肺癌患者免疫治疗前瞻性研究再次登录WCLC

2023年09月13日

整理：肿瘤资讯

随着2023WCLC大会的召开，肺癌领域内多项研究的详细成果正式公布并引起学术界广泛讨论。由江苏省肿瘤医院沈波教授课题组发起的一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗年龄≥70岁NSCLC患者的研究取得积极结果，继去年入选WCLC壁报展示，今年再度以壁报形式在WCLC会议现场展示，并报道研究长期随访的更新数据，本文特邀研究PI沈波教授为大家分享研究经验。

沈波

医学博士、主任医师、研究员、博士研究生导师

江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院内科行政副主任
江苏省有突出贡献中青年专家
江苏省政协委员、农工党江苏省省委委员
中国抗癌协会理事江苏省免疫学会常务理事
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委兼秘书长
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会委员
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
中国医药教育协会肺癌专委会委员
CSCO非小细胞肺癌/血管靶向治疗专家委员会委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会候任主委
江苏省免疫学会转化医学分会主委
江苏省整合医学研究会肺癌专委会主委
江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主委
江苏省抗癌协会肿瘤精准治疗/胰腺专委会副主委
江苏省研究型医院学会生物治疗学专委会副主委
江苏省肿瘤专业质控中心肺癌质控专委会副主委

在晚期一线免疫治疗的RCT研究中，患者的入组遵循严格的筛选标准，往往年龄超过70或75岁以上的患者被排除，这类患者成为免疫治疗的“特殊人群”之一。为了了解老年患者的免疫治疗获益情况，这项研究者发起的研究可以从临床实践角度回答这一问题。

沈波教授：SEER数据库和中国国家癌症登记中心的相关数据显示，随着年龄的增长，肺癌发病率迅速升高，在70-85岁达到高峰。肺癌患者中70岁以上的老年患者占比约50%，其中14%患者诊断肺癌时年龄在80岁以上，意味着老年患者同相对年轻的患者一样，疾病负担高，人群基数大，治疗不容忽视。之所以大家认为老年患者比较特殊，这与他们自身的特点有关，如合并较多的基础疾病导致病情复杂，随着年龄的增长可能出现“免疫衰老”，体能状况下降等情况，研究显示仅45%老年肺癌患者能够接受标准的化疗和放疗，临床中大部分老年患者，尤其是局部晚期（IIIB/C）无法得到更及时和有效的治疗。

免疫治疗为晚期NSCLC带来了生存获益，是继化疗、靶向和放疗之后又一重要的治疗手段。药物上市前通常会开展注册性的RCT研究，国家药监部门会基于RCT研究的结果审批相应的适应症。因此，RCT研究的设计，入排标准和实施过程都十分严格，最大程度地避免研究中可能出现的各种偏倚。而在临床实践中，我们遇到的患者往往无法像临床试验中规定的那样“完美”，比如前面提到的年龄超过70岁的患者，通常会被RCT研究排除，这些患者在免疫治疗中的获益是怎样的，安全性如何，在免疫治疗刚刚进入临床使用的时候我们是无法回答的。

我们课题组早在2019年的时候已经开始关注到老年患者免疫治疗的问题，有四种方式可以尝试回答这一问题：
1.开展以适应症获批为目的的RCT研究，即企业主导的III期注册研究；
2.可在RCT研究中选择相应人群进行回顾性汇总分析，普通研究者获得数据存在难度；
3.开展真实世界研究，选择客观、有效、全面的数据进行分析，前提是有积累足够的样本数据；
4.可开展由研究者发起的单臂，前瞻性临床研究。结合我们中心的科研情况，在2020年发起了这项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗年龄≥70岁NSCLC患者的单臂研究，来回答临床的困惑。由研究者发起的研究相比注册临床研究，在研究设计和患者入组上更加灵活，尤其是这类“特殊人群”更加适合开展此类研究，把我们积累的临床经验和科研相结合，也可以作为RCT研究的一种有效补充。

基于老年肺癌患者自身的疾病特点制定治疗方案，遵循临床指南，适当灵活变通，更好的回归患者本身。

沈波教授：从晚期NSCLC一线治疗布局来看，集中在免疫单药（PD-L1高表达患者）和免疫联合含铂双药化疗两个策略。然而，PD-L1检测在临床实际上没有统一的标准，即使患者可以进行PD-L1检测，真正高表达的患者占比不超过20%。因此，临床上更倾向于使用免疫联合化疗覆盖更多的患者。2019年前，中国肺癌患者能够使用到免疫治疗的比例是非常低的，免疫治疗药物的选择也十分有限，这与不同公司开展的临床研究、药品价格和可及性有很大关系。

替雷利珠单抗是百济神州自主研发的抗PD-1单抗，于2019年获批上市，2020年ASCO公布的替雷利珠单抗RATIONALE-307研究备受瞩目，这是中国首个成功的肺鳞癌一线免疫治疗研究，其在鳞癌的卓越疗效令人印象深刻。基于临床治疗的迫切需求，以及国产创新药物上市后大大提高药物的可及性，我们在遵循临床指南的大前提下，思考如何更好的回归老年患者这个“特殊人群”。

研究立项之初，充分考虑到老年患者的特点，结合临床实际情况，在免疫联合化疗的基础上，对化疗方案进行了调整和优化，如在部分患者中尝试替雷利珠单抗联合单药白蛋白紫杉醇，旨在降低化疗引起不良反应，提高老年患者的生活质量。遵循临床指南，适当灵活变通，为的是更好的回归患者本身解决问题。

如果说科学性是临床研究的核心,那么统计思维就是保证科学性的必要条件和重要措施。尽管是研究者发起的小样本的研究，我们初期进行了严谨的统计学假设，以确保有足够的样本量来检验研究方案的有效性。按照计划，我们在两年左右时间完成了39例患者的入组，所有患者接受4个周期替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇或白蛋白紫杉醇加铂（包括卡铂或奈达铂），随后替雷利珠单抗单药维持治疗。通过对研究终点数据的收集和分析，评估这一方案一线治疗年龄≥70岁非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。

一个临床试验的科学性和创新性主要体现在方案设计上，而把临床试验规范化、标准化的完成，则需要在项目管理上花功夫。尤其是疫情期间，患者的管理更为困难，对每个临床研究来说都是巨大的挑战，我们也通过与患者及家属密切的沟通、EDC系统的使用、人员的职责的分配等措施保障研究顺利开展。因此，替雷利珠单抗这项研究取得了积极成果，并先后两次入选国际肺癌大会并进行展示，也充分体现了研究管理的重要性。

替雷利珠单抗联合化疗一线治疗老年NSCLC长期随访获得积极结果，ORR 68.8%, mPFS 14.3m，2年OS率81.3%，安全性良好。从临床需求到科学求证，发挥研究者的重要作用，科研助力临床决策。

沈波教授：本研究先后进行了两次分析报道，第一次是在去年的WCLC会议上，中位随访时间为12.7个月时，在33例患者中有25例可进行疗效评估，14例患者达到了部分缓解，ORR 56%，8例患者达到疾病稳定，DCR 88%。mPFS 14.7个月（95%CI: 5.2-23.8），1年PFS率达到51%。在今年的WCLC，我们非常欣喜地看到在更长的随访时间中，这一良好的疗效再次得到了验证。截至2023年8月，中位随访时间延长至25.96个月，39例患者中32例可进行疗效评估，ORR 68.8%，DCR 96.9%，mPFS 14.3个月，1年和2年的OS率分别为89.4%和81.3%，中位持续缓解时间为13个月。且无论两药治疗方案还是三药治疗方案，无论鳞癌还是非鳞癌患者，均显示出与ITT人群一致的生存获益趋势。整体安全性良好，大部分治疗相关不良事件为1-2级，且多数与化疗相关。这一结果为老年患者使用替雷利珠单抗提供了直接证据，增强了我们的治疗信心，提高了患者的治疗依从性和生活质量，对老年患者的免疫治疗来说具有重要意义。

除了研究本身的重要意义之外，科学研究对于临床医生和学科建设也具有重要意义。临床医生的知识和技能往往来源于书本和自身的临床实践经验积累。只有经过科学方法的验证过的经验，才能更好地有效指导临床工作。临床医生长期耕耘在日常诊疗的一线，相对容易发现临床问题和患者的需求，从临床需求到科学求证，我们需要经历临床医生到研究者的角色转变，担负起开展临床研究、改善临床实践的重要使命，发挥研究者重要的主观能动性，通过科研助力临床决策，让临床和科研紧密结合，相辅相成，推动临床新思路和新技术的进步。在此，也向全国优秀的临床研究者们表示崇高的敬意。

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