肝细胞癌（以下简称“肝癌”）是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新发病例中，约一半患者在中国[1]，且大多数初诊时已进展到中晚期（CNLC‑Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期），往往因无法手术及术后复发率高而生存较差[2]。对于这些患者，通过转化治疗创造根治性手术机会，然后实施术后辅助治疗以达到长期无瘤生存的目的已成为临床常用的治疗策略。其中，PD-1免疫检查点抑制剂和抗血管靶向药是当前常用的贯穿转化治疗和术后辅助治疗的药物组合[2,3]。本期由复旦大学附属华山医院普外科肝胆外科中心王祥宇医生为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免方案联合3次经皮肝动脉化疗栓塞术（TACE）转化治疗IIIa期巨块型（长径约134mm×167mm）肝癌实现R0切除且达到主要病理缓解（MPR），并在术后辅助治疗中（1次TACE+靶免维持1年）使患者长期获益的真实案例，目前患者无复发生存时间（RFS）已达20个月。
专家介绍
复旦大学附属华山医院 普外科
主治医师 外科学博士
主要致力于原发性肝癌和转移性肝癌的基础与临床研究
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会会员
中国抗癌协会肿瘤代谢专业委员会会员
主持国家自然科学基金课题1项，横向课题1项，参与课题多项
以第一作者发表SCI论文20余篇，其中影响因子10分以上论文5篇
参编肝癌相关专著2部
获2019年“例例精彩”mCRC精准治疗病例大赛全国总决赛亚军
2019年“星火计划”外科最佳临床实践优秀病例
2020年CSCO“扬帆远航”消化肿瘤病例大赛优秀团队
病例详情
01基本情况
患者男性，42岁。
主诉：皮肤黄染2月余，发现肝占位5天。
现病史：患者2月前，无明显诱因下出现皮肤黄染伴咳嗽，无腹痛、发热，尿色、大便颜色无明显异常，未予重视。后见皮肤黄染逐渐加重，于5天前（2020-10-29）当地医院就诊，行腹部超声示：肝右叶巨大异常回声，考虑肝CA可能。同时化验肿瘤指标AFP示：366.6ng/mL。于2020-10-31行肝脏MRI增强扫描示：肝右叶巨大占位，考虑肝细胞癌伴出血。患者为求进一步诊治来我院，以“肝右叶占位”为诊断收入院。
既往史：高血压病史2年，目前服用吲达帕胺，血压控制良好。有不规律饮酒史20余年。否认肝炎等传染病史。否认食物、药物过敏史，否认手术史、外伤史及输血史，否认肿瘤史及相关家族史。
体格检查：皮肤、巩膜黄染；右肋下可触及肝脏。体力状态评分（PS）：1分。
02辅助检查
入院（2020-11-03）实验室检查：
血常规：WBC：11.87 x109/L；N%：78.7%；HGB：147 g/L；PLT：430 x1012/L。
肝功能：ALT：178 U/L；AST：210 U/L；总胆红素：203.5 μmol/L；直接胆红素：162.1 μmol/L；白蛋白：34 g/L；前白蛋白：101g/L。
凝血功能：PT-INR：1.02；PTT：11.7 S。
肿瘤指标：AFP：311 ng/mL；DCP：82983 mAU/mL；CEA：1.58 ng/mL；CA19-9：75.3 U/mL。
乙肝相关检查：HBsAg（+）；HBeAg（+）；HBcAb（+）；HBV-DNA：9.07×105IU/mL。
2020-11-03 磁共振胰胆管成像（MRCP）示：胆囊及胆总管远端显示欠清，肝左叶肝内胆管略扩张。胰管显示，无扩张。肝脏巨大T2W混杂信号占位，范围约134mm×167mm。肝右叶长T2信号灶。胆囊及胆总管远端显示欠清。
2020-11-03 MRCP影像
03临床诊断
肝细胞癌（CNLC Ⅲa期）；
梗阻性黄疸；
慢性乙型病毒性肝炎；
乙肝后肝硬化。
04治疗经过
该患者为中年男性，一般情况良好（PS评1分），治疗愿望强烈，但其目前为肝癌晚期状态（CNLC IIIa期），肝脏肿瘤巨大（约134mm×167mm），压迫左右肝管致梗阻性黄疸，肝内胆管明显扩张，且已存在胆道感染，另外还处于乙肝活动期，Child Pugh评级：B级（8分），经多学科会诊（MDT）讨论，认为患者目前不宜首选根治性手术切除，拟定整体治疗方案为：先积极转化治疗，争取R0切除机会，然后再行术后辅助治疗来降低术后复发风险。
1、肝功能转化阶段
主要包括减黄、保肝、抗感染、抗病毒等。
分别于2020-11-03、2020-11-17共行两次B超引导下经皮胆管穿刺引流术（PTCD）术，均分别穿刺引流肝脏左叶和右叶扩张胆管，术后引流畅。同时启动抗病毒、保肝、利胆药物治疗。
因治疗期间患者出现发热，复查血常规见WBC：14.54x109/L，N%：82.5%，考虑胆道感染，予采用美罗培南积极抗感染治疗。
肝功能转化治疗一个月后（2020-12-09）实验室检查：
血常规：WBC：14.29x109/L；N%：76.1%。
肝功能：总胆红素：125.7μmol/L；直接胆红素：98.8μmol/L。
肿瘤指标：AFP：787ng/mL。
HBV-DNA：2.74×105IU/mL。
经再次MDT讨论，认为患者目前Child-Pugh仍为B级（7分），肝功能、感染尚未恢复正常，但肿瘤标志物AFP大幅增加，可疑出现进展，需要尽快采取肿瘤转化治疗，来争取手术治疗机会，制定方案为：TACE联合“仑伐替尼+替雷利珠单抗”。
2、肿瘤转化阶段
主要目的是减瘤降期、争取实现R0切除。
2020-12-09 行首次TACE：见肝中叶有一巨大肿瘤染色灶。超选至肝固有动脉，灌注奥沙利铂150mg+雷替曲塞2mg。超选肿瘤滋养血管，将THP40mg+碘油20ml混匀乳化后栓塞，见碘油沉积好。
2020-12-09 TACE
2021-01-11 肝脏增强CT示：病灶稳定，无扩大。
2021-01-11 肝脏增强CT
2021-01-27行第二次TACE：见肝中叶巨大肿瘤染色，最大径20cm。超选至肝固有动脉，灌注奥沙利铂150mg+雷替曲塞4mg。超选肝右、肝左动脉肿瘤滋养血管，缓慢交替载药微球1支（预载THP60mg）+碘化油30ml+明胶海绵颗粒，同时间断灌注5%碳酸氢钠。术毕复查造影，肿瘤血供基本阻断，病灶碘油沉积良好。
2021-01-27第二次TACE
第二次TACE当天（2021-01-27）启动靶免治疗，具体用药为：仑伐替尼 8mg po qd + 替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w。
2021-03-04肝脏增强CT示：病灶较前有所缩小。
2021-03-04肝脏增强CT
2021-3-12行第三次TACE：见肝中叶巨大肿瘤染色，最大径20cm，内散在大量陈旧性碘油沉积，病灶强化以左侧部分为主。超选至肝固有动脉，灌注奥沙利铂150mg+雷替曲塞4mg。超选肝左动脉多支肿瘤滋养血管，缓慢交替载药微球1支（预载THP60mg）+碘化油20ml+少许明胶海绵；超选肝右动脉，栓塞碘油5ml。术毕复查造影，肿瘤血供阻断，瘤体左侧部分新增大量碘油沉积。
2021-3-12第三次TACE
肿瘤转化治疗4个月后（2021-04-15）实验室检查：
血常规：WBC：3.13 x109/L；N%：68.4%，HGB：48g/L；PLT：64x109/L。
肝功能：总胆红素：17.4μmol/L；直接胆红素：11.5μmol/L。
肿瘤指标：AFP：9.45ng/mL。
2021-04-15肝脏MR三维重建示：肿瘤有明显缩小，根据mRECIST标准评估，该患者达到部分缓解（PR），未见肝外转移。若行标准肝中叶切除，预测剩余肝体积（FLR）42.5%。
2021-04-15肝脏MR三维重建图像
经第三次MDT讨论，认为患者转化治疗效果良好，肿瘤体积明显缩小、梗阻性黄疸明显改善，目前Child-Pugh评分 A级，患者已成功从不可切除肝癌转化为可切除肝癌。但是患者存在明显的消耗表现，血红蛋白、血小板进行性下降，拟积极排除手术禁忌后采取手术治疗。
3、手术治疗：R0切除
予多次输注红细胞悬液、血浆、血小板，术前复查血常规示：HGB：76g/L；PLT：214x10^9/L。
于2021-4-23行“肝中叶切除术+胆总管探查术”，术中所见：肝脏呈结节性肝硬化，硬化结节0.1cm。巨大肿瘤一枚，位于肝中叶，直径约20cm，压迫第一/第二/第三肝门及腔静脉、肝右、肝中静脉，肿瘤边界清，有包膜。局部与膈肌黏连致密。另见左外叶子灶1枚，大小约1cm。肝门淋巴结无肿大，门静脉主干无栓子。
手术标本
病理化验结果：肝细胞癌伴大片坏死。肿瘤数目：单发；肿瘤大小：22cm×18cm×9cm；包膜：有（不完整）。卫星灶：有（1枚）；肉眼脉管癌栓：无。组织学类型：实体&梁状型；组织学分级：Ⅲ级（Edmondson Steiner）。MVI分级：M2（门静脉）；肝动静脉、胆管、淋巴管：无。胆管侵犯：无；神经侵犯：无；邻近器官侵犯：膈肌。非癌肝组织肝病背景：CHB-G2S4e，淤血&胆汁淤积。切缘情况：阴性。
肿瘤绝大部分区域呈现坏死，可见肿瘤原有结构残影
仅少量存活肿瘤细胞，但退变显著，周围少许炎症与纤维化反应
上述病理学检查结果提示实现了R0切除，并达到MPR（存活肿瘤占比15%）。
2021-04-28查肿瘤指标AFP为3.18ng/mL，较术前有进一步下降。
4、术后辅助治疗：遏制复发转移
为降低术后复发风险，拟行预防性TACE，并按先前的系统治疗用药方案（仑伐替尼+替雷利珠单抗）给予术后辅助治疗。
手术治疗后1个月（2021-05-26）实验室检查：
血常规：WBC：15.4 x109/L；N%：89.1%，HGB：98g/L；PLT：286x1012/L。
肝功能：总胆红素：14.2μmol/L；直接胆红素：8.8μmol/L。
肿瘤指标：AFP：3.18ng/mL。
2021-05-26上腹部CT示：见术区积液，余未见特殊。
2021-05-26上腹部CT影像，未见任何复发转移迹象
2021-05-27行预防性TACE，确保肿瘤供血血管已阻断。
自2021-06-01起患者开始出现发热，后诊断为肝脓肿，遂于2021-06-12行肝脓肿穿刺引流。同时，先经验性采用“美罗培南+环丙沙星”抗感染治疗，后根据血培养+药敏结果，调整抗生素方案为：替加环素+阿米卡星+磷霉素。
自2021-06-21起患者体温开始下降，表明感染已被控制。2021-07-09查血常规示：白细胞：7.64 x109/L，中性粒细胞%：74.6 %；复查血培养，结果为（-）。证实感染已获治愈。
2021-07-15开始启动靶免方案，具体用药方案为：仑伐替尼 8mg po qd+替雷利珠单抗针 200mg ivgtt q3w，维持治疗一年后停药。
患者最近的一次来院复查是在2022年12月，结果示：无任何复发转移征象，患者一般情况良好。
该患者总体治疗流程图如下：
疗效评估：“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免方案联合3次TACE转化治疗IIIa期肝癌实现R0切除且达到MPR，并在术后辅助治疗中（1次TACE+靶免维持1年）使患者长期获益，目前患者RFS已达20个月。
不良反应：整个治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
目前，肝切除术仍是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）治疗最常用的潜在根治性治疗手段[1]，但不幸的是，大多数中国肝癌患者在初诊时已属于中晚期[2]，绝大多数属于不可切除肝癌。而转化治疗能够给将不可切除肝癌转化为可切除肝癌，包括将FLR不足等外科学意义上的不可切除转化为可切除，也包括将R1、R2切除转化为R0切除，从而使患者获得比其他治疗更好的生存获益[2,4]。其中，在肿瘤转化治疗方案的选择中，系统治疗与局部治疗相结合的方式更有利于减瘤降期、提升转化成功率[2]。本例HCC患者为中年男性，一般情况良好（PS评1分），但其首诊时就已是肝癌晚期状态（CNLC IIIa期），肝脏肿瘤巨大（约134mm×167mm），压迫左右肝管致梗阻性黄疸，且已存在胆道感染，Child Pugh评级：B级，属于不可切除肝癌，遂先给予“PTCD+减黄、保肝、抗病毒等药物”的肝功能转化，以及“TACE+靶免”的肿瘤转化治疗方案，争取R0切除机会。
转化治疗的最终目标不是肿瘤的R0切除，而是患者的长期生存，因此在转化成功后还应积极结合其他治疗方式来尽可能避免术后复发，从而延长患者术后生存期[2]。为对合并中高危复发因素的HCC患者（比如本例中的长径＞5cm），相关指南、共识的一致推荐积极采取术后辅助治疗来降低术后复发风险[1,3,5,6]。现有的研究证据显示：靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素肝癌患者的预后[3]。其中，国产PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗因具有疗效、安全性、价格等多方面优势而备受临床医生青睐。
在RATIONALE 301研究中，替雷利珠单抗治疗组患者的中位总生存期（mOS）达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组缓解持续时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[7]。BGB-A317-211研究则表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗下，不可切除HCC患者的ORR约38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[8]。以上这些数据足见替雷利珠单抗单药及联合靶向药物治疗的强劲而持久的缩瘤抗癌能力，以及可靠的安全性，彰显了替雷利珠单抗在中晚期HCC转化治疗和术后辅助治疗中的重要价值。
对于该案例中的患者，基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们选择了“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合TACE的肿瘤转化治疗方案，成功实现了R0切除，达到MPR；术后辅助治疗方案延用“替雷利珠单抗+仑伐替尼”的用药方案，目前患者RFS 已达20个月。而且，在长达1年的辅助治疗期间，患者未出现任何明显的药物毒副作用。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗其他系统用药或局部治疗的方案，能够助力我国更多的中晚期HCC患者实现长期无瘤生存。
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