多年来，基于铂类药物的化学治疗一直是小细胞肺癌（SCLC）的标准治疗[1,2]。免疫检查点抑制剂的出现改变了广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的治疗模式，极大地提高了患者的生存率[3, 4]。
基于IMpower133和CASPIAN两项大型3期临床试验结果[5, 6]，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）和度伐利尤单抗（durvalumab）分别获批用于ES-SCLC的一线治疗。尽管两种PD-L1抑制剂在临床试验中均显示出对ES-SCLC的有效性，然而并没有研究头对头直接比较二者疗效，这也给临床医生在临床实践中选择PD-L1抑制剂带来难题。
淄博市中心医院肿瘤一科主任 主任医师 硕士生导师
淄博市医学会肺癌多学科联合委员会主任委员
CSCO血管靶向治疗专委会委员
山东省医学会姑息医学分会委员
山东省医学会乳腺疾病多学科联合委员委员
山东省医师协会临床细胞生物治疗专业委员会第二届委员会常务委员
山东省医师协会肿瘤化疗医师分会第二届委员会常务委员
山东省医师协会神经内分泌肿瘤专业委员会第一届委员会常务委员
山东预防医学会肿瘤防治分会常务委员
山东省老年医学学会老年肿瘤专业委员会常务委员
山东省医师协会肿瘤科医师分会委员
淄博市医学会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员
度伐利尤单抗和阿替利珠单抗在真实世界中的直接对比
为了解决这一临床问题，来自于安徽省肿瘤医院的张志红教授团队开展了一项度伐利尤单抗+化疗对比阿替利珠单抗+化疗治疗SCLC的回顾性研究。研究团队收集并分析了2020~2022年来自于中国科学技术大学附属第一医院、安徽医科大学第一附属医院和安徽省胸科医院的共143例接受度伐利尤单抗或阿替利珠单抗治疗的SCLC患者信息，大多数患者均接受了度伐利尤单抗或阿替利珠单抗的一线治疗。
图 1. 研究流程
度伐利尤单抗vs. 阿替利珠单抗：更长的总生存！
在两种PD-L1抑制剂的疗效性对比中，研究发现相比阿替利珠单抗，度伐利尤单抗显著延长了患者的中位总生存期（OS）（ 22个月vs. 10个月，HR 2.03，95%CI 1.11-3.73，P=0.029）。而两组患者的无进展生存期（PFS）无明显差异（P=0.41）。
图 2. PFS（A）和OS（B）对比
度伐利尤单抗vs. 阿替利珠单抗：无脑转移患者的福音！
脑转移是SCLC最常见的转移部位之一，且往往与不良预后相关[7]。因此，该研究对比了有无脑转移对两种PD-L1抑制剂疗效的影响：在度伐利尤单抗组中，无脑转移患者比脑转移患者的PFS显著延长（5.5个月vs. 4.0个月，P=0.03），OS也显示出获益趋势（18.0个月vs. 9.0个月，P=0.12）。然而，在阿替利珠单抗组中，未发现有无脑转移对患者的生存结局有明显影响。
图 3. 合并脑转移对度伐利尤（C-D）和阿替利珠单抗（E-F）疗效的影响
度伐利尤单抗vs. 阿替利珠单抗：联合放疗或可进一步延长生存！
考虑到免疫药物单药疗效的局限性，研究团队还对比了两种PD-L1抑制剂+化疗联合放疗的有效性。相比度伐利尤单抗+化疗，放疗的加入对于患者的PFS没有明显影响，但OS有延长的趋势。在阿替利珠单抗组中也观察到了类似的结果。
图 4. 合并放疗对度伐利尤单抗（G-H）和阿替利珠单抗（I-J）疗效的影响
度伐利尤单抗vs. 阿替利珠单抗：同样安全可靠！
对于这两种PD-L1抑制剂，常见的免疫相关不良反应包括肺炎、胸闷、肝炎、皮疹和内分泌毒性等，与既往临床试验中的数据一致[8]。在两种PD-L1抑制剂的安全性对比中，度伐利尤单抗的最常见免疫相关不良反应是肺炎（6%），而阿替利珠单抗的最常见免疫相关不良反应是内分泌系统疾病（7%）。两组均无患者死于免疫相关不良反应。
总结
随着肿瘤治疗的快速发展，免疫疗法已成为继化疗后治疗SCLC的重要疗法。IMpower133和CASPIAN研究分别奠定了度伐利尤单抗与阿替利珠单抗联合化疗在SCLC一线治疗中的地位。作为第一个直接比较度伐利尤单抗与阿替利珠单抗联合化疗的疗效和安全性的真实世界研究，张志红教授团队发现，相比阿替利珠单抗，度伐利尤单抗为SCLC患者带来更显著的OS获益；并且度伐利尤单抗能显著延长无脑转移患者的PFS；同时两种药物的安全性数据相似。这一真实世界研究为临床医生提供了重要参考，期待这一结论在临床试验中得到进一步验证。
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[7] F. Yang, S.N. Markovic, J.R. Molina, T.R. Halfdanarson, L.C. Pagliaro, A.V. Chintakuntlawar, R. Li, J. Wei, L. Wang, B. Liu, G.S. Nowakowski, M.L. Wang, Y. Wang, Association of Sex, Age, and Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status With Survival Benefit of Cancer Immunotherapy in Randomized Clinical Trials: A Systematic Review and Meta-analysis, JAMA Netw Open 3(8) (2020) e2012534.
[8] B.L. Maughan, E. Bailey, D.M. Gill, N. Agarwal, Incidence of Immune-Related Adverse Events with Program Death Receptor-1- and Program Death Receptor-1 Ligand-Directed Therapies in Genitourinary Cancers, Front Oncol 7 (2017) 56.
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