器官保留和生活质量改善逐渐成为结直肠癌诊疗领域备受关注的问题，非手术治疗（NOM）由此得以提出。然而，对于外科医生而言，NOM背景下，外科在结直肠癌治疗中的地位如何？2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠肿瘤（GI）研讨会全体会议（General Session）上，美国MD安德森癌症中心Dr.Tsuyoshi Konishi带来题为“A Surgical Viewpoint: When to Bring Out the Scalpel”的主题讲课1。
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图1. Dr.Tsuyoshi Konishi（来自ASCO官网）
Dr.Tsuyoshi Konishi认为，外科医生在NOM的角色不亚于以下几个方面：
①内镜检查/直肠指检（DRE）；
②新辅助治疗后的再分期决策：NOM vs.手术；
③完全缓解后的疗效监测决策：NOM vs.手术；
④给予适当的外科干预（挽救性手术）。
cCR评估：小心“陷阱”！
在再分期评估方面，多种手段联合的评估使临床完全缓解（cCR）评估更为精准。作为外科医生，使用DRE、MRI联合内镜评估可提高评估准确性。通常而言，cCR为内镜显示扁平、白色瘢痕，毛细血管扩张，无溃疡、结节、黏膜不规则。DRE提示直肠黏膜光滑，未触及肿物，无黏膜不规则。
图2.内镜下的cCR
但对于部分处于愈合过程中的患者，内镜下可见为轻度黏膜红斑、浅小溃疡和轻度黏膜不规则。在持续肿瘤退缩的背景下，该类情况可评估为接近cCR，仅观察而无需外科干预，预期将达到cCR。
实际上cCR的评估并不容易。在评估过程中“黏膜不规则”至关重要。有时，内镜下显示扁平、白色瘢痕，似乎达到cCR；但当聚焦于“微小的不规则黏膜”上时，组织病理学显示肿瘤存在。
图4.cCR“陷阱”：微小的不规则黏膜
组织活检的价值
放疗后肿瘤残留病灶常位于较深的部位，黏膜层的残留率不足20%。因此，组织活检往往无法触及残留灶。根据国际共识推荐，组织活检并非cCR或接近cCR评估的强制性要求，原因是应用价值较低且假阴性较高。DRE、内镜和MRI是cCR评估的强制性要求。
未达cCR：看准时机，“手起刀落”
达到cCR的时间远比预期更长。大多数患者在接受放疗后一个多月才能观察到cCR。例如，下图所示，患者在全程新辅助治疗（TNT）后，最初内镜显示广泛溃疡，但MRI显示纤维组织良好；继续等待观察25周以后，内镜显示溃疡大部分愈合；超35周后，内镜才显示典型的cCR形态。
图5.达到cCR的时间较长
肿瘤体积越大，达到cCR的时间也越长。相较cT2、cT3a期肿瘤，cT3b-d、cT4期肿瘤达到cCR的时间更长。
那么，是否应该对于所有患者都进行尽量长期的疗效评估？答案是否定的。大多数的肿瘤退缩发生在放化疗（新辅助治疗早期）后，放疗（新辅助治疗后期）后肿瘤退缩速度有所下降；而且，在放疗完成后的6周时，肿瘤退缩速度大大降低。因此，如果在最初分期时，肿瘤未显示显著肿瘤退缩（major tumor regression），最好尽快进行手术，否则，很可能出现肿瘤早期再生（regrowth），并表现高度生长性，新辅助治疗的效果将付诸一炬。
新辅助治疗后，针对部分缓解或未缓解患者延迟手术的后果有哪些？一项来自意大利的多中心研究2探究了在新辅助放化疗后患者接受放疗至手术间隔时间与术后结局的相关性。研究者将间隔时间分为≤8周、8-12周、12-16周、≥16周；结果显示，手术每延迟1个月，患者的生存率就会有所下降。因此，对于未完全缓解的患者而言，尽快手术是避免预后恶化的重要手段。
肿瘤局部再生：可检测、可挽救、预后差
肿瘤再生（Regrowth）定义为达到cCR后的肿瘤复发。例如下图所示，在达到cCR后1年，内镜显示不规则溃疡、肠壁变形，DRE触及显著不规则黏膜、结节，即为肿瘤再生的表现。
图6.肿瘤局部再生
值得注意的是，大多数肿瘤再生可通过DRE或内镜检查识别，原因是约97%的肿瘤再生发生在肠腔内，仅3%发生在肠腔外。
根据一项Meta分析3和一项来自英国的大型数据库研究4，肿瘤局部再生率高达34%，约90%肿瘤局部再生发生在cCR评估的两年内，这也是许多临床试验和国际共识推荐治疗两年内每3-4个月进行密切监测的原因之一。然而，根据大型数据库研究，在治疗后三年时，肿瘤再生率大幅下降至低于5%，因此，在治疗两年之后监测频率可有所减低。
初诊时晚期肿瘤再生发生率较高。同时，有许多肿瘤局部再生的高危因素值得关注，包括原发肿瘤体积较大。新辅助放疗剂量≥50Gy再生风险降低，放疗后巩固化疗的再生风险降低且有利于器官保留。
NOM时代下，在临床实践的复发监测变得日益复杂，从非手术治疗管理到手术治疗管理对于医生而言仍是动态、不确定的过程。一项来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究5使用了一种临床动态监测仪器来预测接受TNT及手术或等待观察策略后患者的无复发生存率，这类NOM预测模型或许具有前景。
挽救性治疗：NOM的前提与保障
复发后的挽救性治疗结局如何？cCR后复发再行挽救性全直肠系膜切除术（TME）的患者DFS与再分期评估为非cCR时接受TME的患者DFS无统计学差异。患者可在生存获益的前提下尽可能实现器官保留，这一结论在OPRA试验中得到证实。
另外，局部再生肿瘤的生物学表现更差，容易对化疗及放疗耐受。而且，相较未再生者，发生局部再生的肿瘤更容易出现远处转移，且治疗后三年内均存在远处转移风险。显然，肿瘤局部再生人群预后较差，亟待有效的治疗方式。
高达95%的肿瘤局部再生是可挽救的，这也是NOM治疗得以存在的前提之一。挽救性治疗的标准手段是TME。局部切除手术较为灵活，故目前关于其适应症尚无相关统一标准。
小结
总而言之，从外科视角出发，Dr.Tsuyoshi Konishi主要阐述了NOM的两个方面：①cCR的评估；②治疗后复发监测。在cCR评估标准方面，多推荐DRE、内镜和MRI的多手段联合诊断；组织活检并非必需。针对首次再分期评估后，非cCR患者应立即行手术治疗，cCR患者在至少2年内密切监测复发情况。若cCR后出现肿瘤局部再生，应行适宜的挽救性手术治疗，但局部再生的肿瘤出现远处转移的风险较高、预后亦较差，仍亟待有效的治疗手段。
1.Program Guide – ASCO Meeting Program Guide. https://meetings.asco.org/2023-asco-breakthrough/15359?presentation=226804#226804.
2.Deidda, S. et al. Association of Delayed Surgery With Oncologic Long-term Outcomes in Patients With Locally Advanced Rectal Cancer Not Responding to Preoperative Chemoradiation. JAMA Surgery 156, 1141–1149 (2021).
3.Dattani, M. et al. Oncological and Survival Outcomes in Watch and Wait Patients With a Clinical Complete Response After Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Rectal Cancer: A Systematic Review and Pooled Analysis. Annals of Surgery 268, 955 (2018).
4.Long-term outcomes of clinical complete responders after neoadjuvant treatment for rectal cancer in the International Watch & Wait Database (IWWD): an international multicentre registry study - PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29976470/.
5.A Dynamic Clinical Calculator for Estimating Conditional Recurrence-Free Survival After Total Neoadjuvant Therapy for Rectal Cancer and Either Surgery or Watch-and-Wait Management - PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36173634/.
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