肝切除术是目前肝细胞癌（简称“肝癌”）治疗最常用的潜在根治性治疗手段[1]，但肝癌患者术后5年肿瘤复发率可高达70%，肿瘤复发转移是影响肝癌患者术后长期生存的最主要原因[2]。术后辅助治疗的作用，正是为了预防术后肿瘤复发和转移，达到长期无瘤生存和治愈的目标[2]。对于术后辅助治疗方案的选择，目前尚无统一的推荐意见，《肝癌术后辅助治疗现状调研报告》显示，靶向药物联合免疫治疗是临床最常用的联合治疗方式[2]。本期由漳州市医院肝胆外科许笃行医师为大家分享并解读一则病例，该病例为替雷利珠单抗联合仑伐替尼作为术后辅助治疗方案，使R0切除后的Ia期原发性肝癌患者长期获益的真实案例，目前患者无复发生存时间（RFS）已达36个月。
专家介绍
漳州市医院 肝胆外科
副主任医师
福建医科大学副教授
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会肝转移专委会委员
福建省中西医结合学会普通外科分会肝胆胰外科学组委员
福建省消化道神经内分泌肿瘤中青年联盟成员。
病例详情
01基本情况
患者男性，72岁。
主诉：发现肝占位1月余。
现病史：患者约1月前在常规体检时行超声检查意外发现肝右叶占位，此前无任何自觉不适症状和阳性体征。进一步行腹部增强MRI扫描示：肝Ⅴ段结节，DWI上肝Ⅳ段（胆囊窝上方）两小结节状高信号，考虑恶性肿瘤。遂以“原发性肝癌”为诊断收入院。
既往史：有“高血压病”、“慢性乙型病毒性肝炎”病史，无肿瘤家族史。
体格检查：无特殊，ECOG-PS评分0分。
02辅助检查
2020-05-08（基线）实验室检查：
肿瘤标志物检查：AFP＞2495.4ng/mL，PIVKA-II：688.54mAU/mL。
乙肝两对半（定性）：小三阳，即：乙肝表面抗原（+），乙型肝炎e抗体（+），乙肝核心抗体（+）。
生化检查：未见明显异常。
血常规：未见明显异常。
2020-05常规胸部CT平扫示：右肺上叶尖段少许条索影，考虑陈旧性病变。
2020-05腹部增强MRI检查示：1、肝Ⅴ段结节，DWI上肝Ⅳ段（胆囊窝上方）两小结节状高信号，考虑恶性肿瘤；2、肝少许囊肿，扫及左肾囊肿。
2020-05腹部增强MRI影像，箭头所示为肿瘤，从左往右依次为T2相、DWI相、动脉期增强
03临床诊断
原发性肝细胞癌（CNLC Ia期）。
04治疗经过
依据患者病史、影像学检查等资料，患者临床诊断“原发性肝细胞癌”明确，经多学科会诊（MDT）讨论，认为患者目前处于早期（CNLC Ia期）阶段，一般情况良好（ECOG-PS评分0分），宜首选根治性手术切除，然后积极采取术后辅助治疗争取实现长期无瘤生存。
于2020-05-18行“腹腔镜下肝病损切除术”，手术过程顺利，未出现任何术后并发症。
术后病理示：中分化肝细胞癌，大小约2.5cm×1.7cm×1.5cm，微血管侵犯（MVI）分级：M0；周围多个卫星结节，直径0.05cm~0.25cm；切缘未见癌；周围肝组织慢性炎。该结果提示实现了R0切除、病理完全缓解（pCR）。
术后病理镜下所见
经MDT讨论，认为该患者瘤灶周围存在多个卫星结节，术后复发风险较高，遂予积极采取术后辅助治疗，拟定方案为：靶向药物+免疫治疗。
自2020-05-25启动靶免治疗方案，具体用药为：仑伐替尼 8mg po qd + 替雷利珠单抗单药200mg，ivgtt q3w，拟长期维持治疗。
治疗4个月后（2020-09）复查腹部增强MRI示：瘤灶在影像上不可见，未见复发迹象。影像学疗效评估为完全缓解（CR）。
治疗前（2020-05）、治疗4个月后（2020-09）腹部增强MRI影像对比
治疗期间多次复查肿瘤标志物指标，结果显示，患者AFP、PIVKA-II均呈断崖式下降并持续维持在低水平。在治疗的最初一年里，患者AFP变化趋势如下：
患者AFP水平变化趋势图
患者PIVKA-II水平变化趋势图
迄今患者已采用“替雷利珠单抗+仑伐替尼”方案治疗3年，患者一直保持CR，且无明显不良反应。
疗效评估：替雷利珠单抗联合仑伐替尼作为术后辅助治疗方案，使R0切除后的Ia期原发性肝癌患者长期获益，目前患者RFS已达36个月。
不良反应：在整个治疗期间，患者未出现任何药物相关不良反应，整体安全性可控。
病例总结
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是我国临床常见、预后较差的一种恶性肿瘤，其致死性仅次于肺癌[1]。肝切除术是目前HCC治疗最常用的潜在根治性治疗手段，《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》指出，肝脏储备功能良好的 CNLC Ⅰa 期、Ⅰb 期和Ⅱa 期HCC的首选治疗方式是手术切除[3]。本例患者是在常规体检中发现的早期HCC（CNLC Ⅰa 期），瘤体不大（长径约2.5cm），且患者一般情况良好（ECOG-PS评分0分），遂予施行HCC根治性切除术。
术后复发是影响HCC患者术后长期生存的重要因素，有数据显示，HCC患者术后 5 年肿瘤复发率可高达70%，这与术前已经存在微小播散灶或多中心发生有关[2]。目前相关指南、共识一致推荐对合并HCC复发危险因素的高危人群积极采取术后辅助治疗[1-4]。大量研究结果表明，肿瘤体积较大（如直径>5 cm）、多发性肿瘤结节或存在卫星灶、肿瘤包膜侵犯或缺失、微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、术前肿瘤破裂、淋巴结转移、肿瘤细胞分化较差、以及术前 AFP 水平升高等是术后复发的重要危险因素[1]。此外，《肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识（2020版）》指出，早期HCC的术后复发风险可分为低、中、高三级，其中，单发肿瘤伴有MVI、卫星灶或肿瘤低分化3个危险因素中的至少1个，或肿瘤结节数为2~3个，每个结节直径≤3cm为高风险[1]。本例早期HCC患者术前AFP水平＞2495.4ng/mL，明显升高，术后病理提示存在“周围多个卫星结节，直径0.05cm~0.25cm”，由此预测其术后复发风险较高，故予积极采取术后辅助治疗。
尽管对于术后辅助治疗方式的选择，目前尚无统一推荐意见，但《肝癌术后辅助治疗现状调研报告》显示，靶向药物联合免疫治疗是临床最常用的联合治疗方式[2]。最新发布的《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》也明确指出，靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素HCC患者的预后[2]。基于此，我们为本例HCC患者制定了“靶向药物+免疫治疗”的术后辅助治疗方案。
我们之所以选择PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗作为免疫治疗用药，是因为该药不仅在可及性上更具优势，而且近年来其在HCC治疗中疗效出众、安全性好。以RATIONALE 301研究为例，替雷利珠单抗单药治疗不可切除HCC达到了15.9个月的中位总生存期（mOS），患者客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率为2.9%，是索拉非尼组（0.3%）的10倍；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[5]。另外，在BGB-A317-211研究显示：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗不可切除HCC患者的ORR高达38.7%，疾病控制率达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）约9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[6]。由此可见，替雷利珠单抗治疗HCC能够使患者达到深度缓解和长期获益，且长期治疗不用过于担忧药物安全性问题。
基于以上证据，本例Ia期原发性肝癌患者在实现R0切除后，采用替雷利珠单抗联合仑伐替尼作为术后辅助治疗方案，在长达3年余的维持治疗下，有效遏制了肿瘤的复发，且患者未出现任何明显的药物毒副作用，整体安全性可控。目前患者RFS已达36个月，期待在后续随访中见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能帮助我国更多早期HCC患者降低术后复发的风险，实现长期无瘤生存和治愈的目标。
[1]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
[2]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[4]海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会, 吴健雄, 许建萍,等. 肝癌肝切除围手术期管理中国专家共识(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):414-430.
[5]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[6]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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