从后线到前线，NSCLC一直都是免疫治疗的先行者。随着CheckMate 816、IMpower010及AEGEAN等重磅研究结果相继公布，NSCLC围术期免疫治疗的时代大幕终被揭开，2023年CSCO诊疗指南也首次将免疫治疗推荐为NSCLC新辅助治疗方案。此前，在2023 AACR年会上，AEGEAN研究首次报道中期分析结果，初步证实NSCLC新辅助+辅助免疫治疗的可行性。在本次2023 WCLC大会上，AEGEAN研究再次惊艳亮相，又将带来哪些精彩呢？【肿瘤资讯】对此进行前瞻和梳理，并将在数据公布后第一时间进行跟踪报道。
免疫治疗用于NSCLC围术期治疗的合理性
手术是早期（I-IIIA期）非小细胞肺癌（NSCLC）的患者的主要治疗手段。然而，早期NSCLC的5年生存率仍然很低，约为61.7%（IA期）至43.0%（IIB期），这主要是由于许多患者在术后出现肿瘤复发1, 2。除了手术，辅助化疗和新辅助化疗已广泛应用于可切除II/IIIA期NSCLC围手术期治疗。相较于单纯手术，在围术期联合辅助化疗或新辅助化疗可延长患者的总生存期（OS）3, 4。在可切除NSCLC中，新辅助治疗在降低肿瘤分期和消除微转移方面比辅助治疗更有潜力4, 5。此外，新辅助治疗并不增加围术期并发症或死亡率，还可通过替代终点，如病理反应，对术前治疗反应进行评估，以指导后续治疗策略4, 6。
然而，接受新辅助化疗的NSCLC患者5年时OS率仅提高约5%3, 7。自从免疫检查点抑制剂（ICIs）问世以来，ICIs联合化疗极大地改善了晚期NSCLC的缓解率和生存结局。既往I/II期临床研究提示，术前新辅助ICIs对NSCLC具有良好的抗肿瘤疗效，单纯ICIs治疗后主要病理反应（MPR）率为20%至45%8-10，与化疗联合时MPR率更是可提到至57%至83%11, 12。来自III期Checkmate 816研究的数据显示，新辅助纳武利尤单抗联合化疗可显著改善早期可切除NSCLC患者的病理完全反应（pCR）率和无事件生存期（EFS）13。随着CheckMate 816研究结果的公布，相关药物相继获得指南推荐和获批适应症，NSCLC也进入到了免疫新辅助治疗时代。类似地，ICIs在NSCLC根治术后的作用也在III期IMPower010研究中得到证实，该研究将NSCLC根治术及辅助化疗后患者随机分为阿替利珠单抗治疗或对照观察组，结果发现辅助阿替利珠单抗治疗可显著延长NSCLC患者无病生存期（DFS），尤其是在PD-L1 TPS≥1%的亚组中更为明显14。不同于CheckMate 816、IMPower010研究，III期AEGEAN15研究旨在探索围术期（即术前新辅助+术后辅助）免疫治疗在可切除NSCLC患者中的作用。理论上，相较于单纯新辅助治疗或辅助治疗，术前新辅助+术后辅助治疗模式可能对肿瘤微转移灶有更好的清除能力，其研究结果更加值得期待。
AEGEAN研究关键数据回顾
AEGEAN是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心、III期临床研究，也是全球首个尝试将“新辅助+辅助”免疫治疗模式用于可切除NSCLC的III期临床研究15。该研究纳入802例IIA - IIIB（N2）期NSCLC患者，主要分析排除已知EGFR/ALK的患者。受试者按1∶1的比例将患者随机分组，分别接受4周期新辅助度伐利尤单抗或安慰剂联合含铂化疗，术后再分别接受12周期度伐利尤单抗或安慰剂治疗。主要研究终点为由中心实验室或BIRC评估的pCR和EFS。结果表明，在新辅助化疗的基础上，联合度伐利尤单抗可将NSCLC患者pCR率从4.3%提升至17.2%，MPR也由12.3%提升到33.3%（图1）。另一主要终点EFS也取得了显著的统计学和临床意义的改善：EFS首次中期分析结果显示，度伐利尤单抗和安慰剂治疗组中位EFS分别为未达到和25.9个月（HR=0.68，95% CI：0.53–0.88，p=0.003902）（图2）。亚组分析发现，无论患者性别、种族、组织学类型及PD-L1表达水平，均可从围术期度伐利尤单抗治疗中获益。
图1、AEGEAN研究中，度伐利尤单抗和安慰剂治疗组pCR和MPR率比较
图2、AEGEAN研究中，度伐利尤单抗和安慰剂治疗组EFS生存曲线
安全性方面，AEGEAN研究表明，围术期度伐利尤单抗治疗安全性良好，度伐利尤单抗治疗组和对照组3级以上任意原因不良反应发生率分别为42.3%和43.4%，3级以上治疗相关不良反应发生率分别为32.3%和33.1%。此外，度伐利尤单抗治疗不会耽误可切除NSCLC患者的手术机会（两组分别有80.6%和80.7%的患者进行了以根治为目的手术），且不影响肿瘤完全切除成功率（两组手术R0切除率分别为94.7% vs 91.3%）。
基于AEGEAN研究结果，围术期免疫治疗证实了其可以改善可切除NSCLC（MPR、pCR，和EFS），且不会耽误患者手术时机或带来更多的安全性问题，NSCLC由此正式进入围术期免疫治疗时代。
AEGEAN研究再登国际会议
继2023年AACR年会上惊艳亮相后，AEGEAN研究将在2023年9月9日-12日举办的WCLC大会上再次更新研究结果。在2023年AACR年会首次中期分析中，AEGEAN研究实际纳入了51例EGFR阳性患者，度伐利尤单抗和安慰剂治疗组分别分配26例和25例。在本次WCLC大会上，AEGEAN研究将在9月11日先后汇报手术结局和EGFR突变人群数据，前者将主要关注AEGEAN研究的手术结局，后者将分析围术期免疫治疗模式在EGFR突变人群中的可行性。
让我们共同期待AEGEAN研究在此次大会的更新结果。本次WCLC大会必将精彩纷呈，除AEGEAN研究外，还有研究尝试将放化疗联合免疫治疗用于NSCLC新辅助治疗，【肿瘤资讯】将在相关数据公布后第一时间进行跟踪报道，一起拭目以待吧！
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