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陈骏教授：聚焦免疫治疗时代“长生存”OS的统计学解读

2023年08月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

总生存期（overall survival, OS）是肿瘤领域衡量疗效的金标准，免疫治疗因标志性的“长拖尾效应”，其长期生存备受关注，“长生存”正成为一个愈发显示价值的、能真正体现免疫治疗疗效的评估指标。2023世界肺癌大会（WCLC）即将召开，多项免疫治疗重磅研究最新数据即将出炉，以小细胞肺癌为例，面对百花齐放、百家争鸣的结果，由于各临床研究间患者基线特征、后续治疗方案等方面存在差异，因此很难仅从OS数据上直接判断不同方案的优劣，此时深度剖析OS的缘起颇有意义。【肿瘤资讯】特邀大连医科大学附属第二医院陈骏教授进行点评。

陈骏

大连医科大学附属第二医院胸部肿瘤1科主任
肿瘤学博士，教授，主任医师，博士研究生导师
美国Mayo Clinic(梅奥医院)高级访问学者
澳大利亚University of Western Australia高级访问学者
国际癌症支持治疗学会(MASCC)会员
国际肺癌研究协会(IASLC)会员

中国医疗保健促进会肿瘤内科分会副主任委员

中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会副主任委员
中国医师协会医学科普分会肿瘤科普专委会副主任委员
中国肺癌防治联盟液体活检专委会副主任委员
辽宁省免疫学会肿瘤分会主任委员
辽宁省预防医学会肿瘤防治专委会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会副主任委员
辽宁省抗癌协会肺癌专委会副主任委员
北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专委会副主任委员

辽宁省预防医学会肿瘤防治专委会罕见突变专委会副组长
第一完成人获辽宁省自然科学学术成果奖一等奖、三等奖
中国肿瘤临床与康复、中国微生态杂志编委, 中国肺癌杂志、 Journal of Thoracic Oncology、European Journal of Cancer、Plos One、Journal of Cancer Research and Clinical Oncology、JTO Clinical and Research reports、Thoracic Cancer、Asia Pacific Journal of Clinical Oncology等杂志审稿专家。

“师出有名”——来自确证性临床试验的长期随访

确证性临床试验中的OS长期随访是理想的长期OS数据来源之一，设计严谨、管理严格的确证性临床试验不仅资料采集与管理完整可靠，而同期对照更为研究提供了可比性良好的对照组。CASPIAN研究是一项全球多中心、3期确证性临床试验，旨在明确度伐利尤单抗联合化疗治疗ES-SCLC的疗效与安全性。CASPIAN研究在方案中预设3年OS率作为探索性研究终点，以每两个月一次的频率进行长期随访得到结果，并于2021年公布其3年OS率^[1]，结果显示度伐利尤单抗联合化疗治疗ES-SCLC患者3年OS率17.6%，而对照化疗组仅为5.8%，来自于确证性临床试验的长生存数据为免疫治疗在ES-SCLC患者中的疗效提供了可靠证据。

来自拓展研究

在确证性临床试验结束之后，将患者纳入拓展性研究亦可获得长期生存数据，这也是长生存重要数据来源之一。然而，拓展性研究并不等同于原先的确证性临床试验，尽管纳入人群有所重叠，但二者之间从统计设计上看相对独立，其证据级别也应分别进行衡量考虑。例如IMpower 133研究结束之后，将接受阿替利珠单抗+卡铂/依托泊苷一线治疗的患者纳入IV期、单臂、非随机、多中心IMbrella A扩展研究^[2]，IMbrella A扩展研究提供了ES-SCLC患者长期生存结果，3年OS和5年OS率分别为16%和12%，但受限于单臂设计并没有可靠的对照组，也难以估计相对于对照组的获益。

来自期中分析

在确证性临床试验完成之前，从期中分析数据中亦可进行长生存数据的估计。但需关注的是期中分析时，中位随访时间是否足够长，以及OS数据成熟度情况，是否足以获得稳健的长生存估计。例如RATIONALE-312研究在期中分析中披露替雷利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的3年OS率为25%（对照组9.3%）^[3]，期中分析获益究竟是否可以转化为患者最终长期生存获益，非常值得未来进一步期待。

剖析长生存OS可靠性影响因素

OS作为一种time to event指标，其可靠度受到数据成熟度（Data maturity）的影响最大。2019年ESMO大会上报告过一项探索由不同OS数据成熟度引起生命预期和生命年增长预期差的研究，纳入了2013-2017年间的15项期研究，结果显示OS成熟度为30%时，较50%时将生命预期高估2.4倍，而随着随访成熟度的增加，最终OS率较中期数据明显下降。例如ASTRUM-005研究在2022年ASCO会议上初次公布结果^[4]，从生存曲线上看斯鲁利单抗组2年OS率为43.1%，此时中位随访时间为12.3个月，OS数据成熟度较低。随后在ESMO AISA更新研究进一步延长随访的结果^[5]，中位随访时间延长至19.8个月，斯鲁利单抗组2年OS从43.1%下降至31.7%。由此看来，研究中随访成熟度越高，生存获益被高估的概率越小。因此，相比于研究的中期生存获益数据，随访数据成熟后长生存OS获益更明晰、关键。

小结

总生存OS是反映肿瘤患者生存获益的金标准，具有定义明确、客观稳健的特点，其临床意义重于PFS等替代终点。随着免疫治疗领域研究的不断深入，为更好的衡量免疫治疗的获益和突出治疗长期的差异性， “长生存”备受关注。临床试验中长生存OS的可信度如何，需客观看待。不仅要关注OS长生存数据的来源，其研究设计的证据级别，还需要关注OS数据成熟度，随访时间越长，数据成熟度越高，所得到OS结果也越稳健。

参考文献

[1] L. Paz-Ares, Y. Chen, et al. Durvalumab ± tremelimumab + platinum-etoposide in first-line extensive-stage SCLC (ES-SCLC): 3-year overall survival update from the phase III CASPIAN study. ESMO 2021 Abstract LBA61.

[2] S.V. Liu, R. Dziadziuszko, et al..Five-Year Survival in Patients with ES-SCLC Treated with Atezolizumab in IMpower133: Imbrella a Extension Study Results. WCLC OA01.04, 2023.

[3] Y. Cheng , Y. Fan, et al. First-Line Chemotherapy With or Without Tislelizumab for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: RATIONALE-312 Phase 3 Study. WCLC OA01.06, 2023.

[4] Y. Cheng, L. Han, et al. Serplulimab, a novel anti-PD-1 antibody, plus chemotherapy versus chemotherapy alone as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer: An international randomized phase 3 study. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8505 Journal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, 2022) 8505-8505.Published online June 02, 2022.

[5] Y. Cheng, L. Han, et al. Updated results of first-line serplulimab versus placebo combined with chemotherapy in extensive-stage small cell lung cancer: An international multicentre phase III study (ASTRUM-005). Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_9): S1560-S1597.

责任编辑：Shire
排版编辑：Alin

2023年09月08日

钟海英

粤北人民医院（含市区分院） | 肿瘤内科

临床试验中长生存OS的可信度如何，需客观看待。

2023年09月01日

孙超敏

嵊州市人民医院 | 呼吸内科

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宋忠全

潍坊市人民医院 | 内科

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