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免疫引领，靶向续航，共绘胃癌全程管理新华章

2023年08月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

面对胃癌高发病率、高死亡率，全程管理将成为延长患者生存率的核心策略。从一线到后线治疗，全程管理并规范应用胃癌领域最有效的利器——免疫、靶向药物，如信迪利单抗、雷莫西尤单抗等，将重燃患者长生存希望。凭借ORIENT-16研究，信迪利单抗（达伯舒^®）联合化疗已刷新我国胃癌生存记录；靶向药物雷莫西尤单抗（希冉择^®）在胃癌二线治疗领域也独树一帜，作为国内唯一获批的抗血管生成药物，破局化疗疗效瓶颈，显著降低死亡风险。

全程管理，规范诊疗，致力于切实提高患者生存率

我国胃癌发病率高，多数患者在确诊时已为进展期胃癌。随着免疫、靶向药物在胃癌领域的发展和崛起，胃癌患者的生存显著改善。不断优化胃癌的治疗策略，通过全程管理和规范诊疗，致力于延长患者的生存期，是肿瘤界矢志不渝追求的终极目标。

信迪利单抗联合化疗奠定中国胃癌一线治疗标准，刷新生存记录

胃癌一线化疗方案经历了从基于5-氟尿嘧啶方案到铂类药物的加入，再到如今新型化疗药物不断涌现的过程。然而在过去的40年里，尽管不断取得进展，但中位总生存期（OS）仍难以突破1年，面临治疗效果的瓶颈。针对胃癌的靶向药物在一线治疗中进行了多方探索，唯有曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌方面取得了积极的研究结果。然而中国胃癌患者中HER2阳性率仅为12%~13%，因此获益的患者群体仍然有限，无法满足巨大的临床需求。随着免疫治疗的快速发展，首先进行了免疫单药一线治疗胃癌探索，但疗效并不理想。研究发现，化疗可以破坏免疫抑制性细胞的活性，如调节性T细胞（Treg）、髓样抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。此外，化疗还可以通过诱导肿瘤细胞凋亡、上调MHC-I类分子表达和促进免疫原性细胞死亡（ICD）等方式，促进免疫应答，这为免疫治疗发挥治疗作用打下了基础，免疫联合化疗或可产生协同增效作用。这一协同增效作用在CheckMate 649、ORIENT-16等多项III期随机对照研究中得到了强有力的证实。

全国多中心、随机对照研究ORIENT-16，是中国首个证实免疫一线治疗显著延长全人群胃癌OS的Ⅲ期临床研究，奠定了中国胃癌一线治疗标准。该研究采用了双盲设计，维持治疗阶段使用免疫+单药化疗，以减轻不良反应。根据2023年AACR年会上公布的最终OS数据显示，信迪利单抗联合化疗显著延长了PD-L1 CPS≥5和全人群的OS，在PD-L1 CPS≥5人群中，OS高达19.2个月^[1]，刷新了中国胃癌患者的生存记录，这一疗效较传统化疗方案延长了50%，3年的OS率是化疗组的近3倍（29% vs 10.7%），且各亚组，包括不同PD-L1 CPS表达的人群都获益。在PD-L1 CPS≥5和全人群中，信迪利单抗联合化疗组的PFS均显著获益，2年PFS率是化疗组的3倍。此外，该联合方案的客观缓解率（ORR）高达约60%，缓解持续时间长，并且安全可耐受^[2]。

PD-L1 CPS≥5和全人群的OS

信迪利单抗联合化疗一线治疗胃癌较传统化疗OS延长50%

值得一提的是，信迪利单抗是唯一获中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南一线治疗全人群推荐的中国PD-1抑制剂，即对于HER2阴性、PD-L1 CPS≥5的患者，XELOX联合信迪利单抗被I级推荐（1A类）；对于PD-L1 CPS＜5或检测不可及的患者，XELOX联合信迪利单抗被II级推荐（1B类）^[3]。此外，信迪利单抗也是首个被纳入新版国家医保的胃癌免疫治疗药物^[4]，新版国家医保已于今年3月落地执行，信迪利单抗一线用药为患者带来了安全有效、经济可及的优质选择。

信迪利单抗是唯一获CSCO指南一线治疗全人群推荐的中国PD-1抑制剂

雷莫西尤单抗联合紫杉醇获权威指南高级别推荐，是胃癌二线治疗新标准

胃癌患者在一线治疗进展后未接受二线治疗的生存期明显较短，mOS不到4个月，mPFS不到1.5个月。尽管二线化疗可以带来一定的生存获益，但效果并不乐观。雷莫西尤单抗的横空出世，破解了这一局面。

全人源IgG1单克隆抗体雷莫西尤单抗具有高亲和力和特异性，可与VEGFR2结合。此外，雷莫西尤单抗还能抑制VEGF-C、VEGF-D与VEGFR2的结合，因此相较于仅阻断VEGF-A，它对VEGFR-2的靶向效果更广泛，具有更强的抗血管生成和抗肿瘤活性。

全球最大且首个注册研究RAINBOW研究证实了雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗胃癌的有效性。该研究证实，对于经过一线铂类和氟尿嘧啶药物治疗后疾病进展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者，雷莫西尤单抗联合紫杉醇显著降低了死亡和疾病进展风险，1年生存率达到40%，6个月PFS率达到36%，并显著提高了客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），中位缓解持续时间（mDOR）更长，并且具有可控的安全性^[5]，能够维持患者的生活质量并延缓症状恶化。RAINBOW-Asia桥接研究证实了雷莫西尤单抗联合紫杉醇在以中国为主的研究人群中显示出与全球注册试验RAINBOW一致的有效性，并且没有出现预期之外的不良事件。此外，多项真实世界研究（RWS）进一步验证了雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗亚洲晚期胃癌患者的长期生存获益，OS长达11个月^[6]。

RAINBOW研究OS、PFS

基于RAINBOW和RAINBOW-Asia桥接研究，雷莫西尤单抗于2022年3月在中国正式获批，成为我国首个且唯一批准用于晚期胃癌的二线抗血管生成药物，并获得国内外权威指南的一致推荐。在2023年版《CSCO胃癌诊疗指南》中，雷莫西尤单抗联合紫杉醇为二线唯一获推荐的抗血管生成药物，且为I级推荐（1A类证据）^[3]。除此之外，在其他多个国内外指南中雷莫西尤单抗获得优先或优选推荐。

雷莫西尤单抗获国内外权威指南一致推荐

有研究比较了胃癌患者前线应用含有免疫治疗的方案对后线治疗（化疗或化疗联合抗血管生成）的影响，结果发现前线使用免疫治疗有助于提升晚期胃癌患者后线治疗的疗效。这进一步增加了一线免疫联合化疗进展后，二线使用雷莫西尤单抗联合紫杉醇的信心。美国梅奥中心开展的研究结果显示，与先前未接受过免疫治疗的患者相比，先前接受过免疫治疗的患者后续接受雷莫西尤单抗+紫杉醇的各项研究终点均提升，其中mOS从7.4个月提升至14.8个月。这意味着，序贯使用免疫检查点抑制剂（ICI）、雷莫西尤单抗+紫杉醇，可提升晚期胃腺癌患者的治疗结局。

先前接受过免疫治疗序贯雷莫西尤单抗+紫杉醇可延长OS

基于循证医学证据，最新版《CSCO胃癌诊疗指南》推荐在胃癌三线及后线治疗中采用维迪西妥单抗、阿帕替尼和免疫单药的策略^[3]。

从胃癌一线、二线到后线，这些药物的规范合理应用，在胃癌全程管理中发挥着重要作用。尤其值得强调的是，信迪利单抗作为一线治疗的引领者，以及雷莫西尤单抗作为二线治疗突破的关键，其全程管理新征程的开启必将最大化提升治疗效果，最终为患者带来更长生存。

参考文献

[1] Presented by Jianming Xu at 2023 AACR. Poster CT078.

[2] Presented by Jianming Xu at 2021 ESMO. LBA53.

[3] 《CSCO胃癌诊疗指南》2023版.

[4] 国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年版）

[5] Wilke H, et al. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224-35.

[6] Xu RH, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(12):1015-1024.

责任编辑：Marie
排版编辑：YJK