免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域的临床应用已日益成熟。免疫治疗具有患者一旦获益将有可能获得长期缓解、长期生存“超长待机”的特点。但是目前仍不清楚，ICI治疗后长期缓解（long-term response，LTR）患者的占比、治疗结局以及临床和免疫基因组学特征如何。因此，确定晚期NSCLC患者中ICI长期获益的临床和分子学预测因素至关重要，以便区分那些可能在ICI治疗中获得持久缓解的患者。近日，发表在Clinical Cancer Research杂志上的一项研究进行了深入分析，描述了迄今为止最大样本量的ICI治疗晚期NSCLC长期缓解者的临床、基因组学和病理学特征。
研究设计
纳入在美国3大癌症中心——2011~2020年在纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）、2011~2022年在丹娜-法伯癌症研究所（DFCI）、2015~2019年在MD安德森癌症中心（MDACC），接受PD-L1抑制剂单药治疗（ICI单药治疗）或联合CTLA-4抑制剂治疗（ICI联合治疗）的晚期（复发或转移性）NSCLC患者，共计3118例。
将缓解时间≥24个月的患者定义为长期缓解（long-term response，LTR），将缓解时间＜12个月的患者定义为短期缓解（short-term response，STR）。
表 患者基线特征
研究结果
疗效可评估患者的ORR为21%，其中完全缓解（CR）率为2.0%，部分缓解（PR）率为19%。整体患者队列的中位OS为13.0个月。CR患者中位随访60.5个月，中位OS尚未达到，5年OS率为82%。CR患者的中位PFS为59.7个月，5年PFS率为50%。
在所有缓解患者中，LTR率为8%，中位总生存（OS）尚未达到，5年OS率为81%；
STR率为7%，中位OS为19.3个月，5年OS率为18%。
图 LTR、STR和疾病进展（PD）率和OS
LTR和STR患者的临床特征
相对于STR（P=0.001）、非LTR（P<0.001）和PD（P<0.001）患者，高TMB（≥50%）在LTR中更常见；
与非LTR（P<0.001）和PD（P<0.001）患者相比，PD-L1≥50%在LTR患者中更常见；但当与STR患者相比时，却未发现PD-L1≥50%在LTR患者中更常见；
与STR相比，鳞癌与LTR呈负相关；
总体而言，高TMB和非鳞癌可特异性区分LTR和STR患者。
图 与STR、非LTR和PD相比，临床特征与LTR相关性的多变量分析
图 LTR、STR和PD患者的PD-L1（A）和TMB（B）
LTR和STR患者的PD-L1和TMB
与STR患者相比，TMB≥90%（对应MSK的TMB≥19.7mut/Mb，DFCI的TMB≥19.4mut/Mb）在LTR中更常见，而PD-L1≥90%没有在LTR中更富集；
仅考虑非鳞癌患者时，与STR患者相比，PD-L1≥50%或PD-L1≥90%与LTR均无关；
与PD-L1<50%且TMB<50%的患者相比，PD-L1≥50%且TMB≥50%的患者更有可能达到LTR（P<0.001）；
绝大多数患者至少需要具备PD-L1≥50%或TMB≥50%二者其一才能达到LTR；
TMB联合PD-L1表达在区分LTR和STR方面的能力有限。
LTR、STR与缓解深度
LTR患者较STR患者获得更深的中位缓解，中位最佳客观缓解（BOR）分别为-65% vs -46%（P<0.001）；
与STR患者相比，LTR患者的BOR达到≥-50%（72% vs 40%，P＜0.001）和≥-80%（23% vs 8%，P＜0.001）的比例更高；
LTR和STR或PD患者的中位基线TMB没有显著差异。
图 LTR、STR与缓解深度、基线TMB的关系
LTR和STR患者的基因特征
由于非鳞癌和LTR具有显著相关性，以及非鳞癌和鳞状NSCLC已知的基因组差异，因此研究仅聚焦非鳞NSCLC患者（n=1450）的基因改变。
与STR患者相比，虽然LTR患者的ARID1A异常（10% vs 3%，P=0.036）和TP53异常（72% vs 59%，P=0.042）在数值上更常见，STK11异常（8% vs 17%，P=0.028）在数值上更少见，但是没有显著性（所有基因调整后的P>0.05）；
在通过WES分析的样本中，克隆（P=0.061）和亚克隆TMB（P=0.026）均能将LTR与STR区分，克隆和亚克隆新抗原负荷也能将LTR与STR区分。
图 LTR、STR与缓解深度、基线TMB的关系
研究结论
在接受ICI治疗的晚期NSCLC患者中，LTR（缓解时间≥24个月）可谓相对少见但非常重要的临床结局，LTR患者的5年OS率>80%，5年PFS率>50%。研究确立了与免疫治疗持久缓解相关的独特临床和免疫基因组特征，特别是高TMB。重要的是，预测长期缓解的特征可能与那些预测初始疗效的特征不同。未来，还需要进一步的工作以更全面地描述这种显著临床表型的其他驱动因素。
Thummalapalli R, Ricciuti B, Bandlamudi C, et al. Clinical and molecular features of long-term response to immune checkpoint inhibitors in patients with advanced non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2023 Jul 11:CCR-23-1207.
苏公网安备 32059002004080号
