中山大学肿瘤防治中心 胰胆外科
医学博士，博士后
新加坡国立大学医学院，美国MD Anderson Cancer Center交流学者
主持国自然青年项目，广东省自然面上、青年项目和中山大学医学人文基金等课题4项，参与多项国自然和国家重点研发计划项目
第一/共一作者发表SCI论文30余篇，包括 Cancer Communications, Clinical and Translational Medicine, Cancer Letters, Oncoimmunology, Int J Biol Sci等
担任多篇SCI杂志，包括Signal Transduct Target The# Clinical and Translational Medicine, Oncoimmunology,和Frontiers in Imunology的审稿专家
ESMO Asia Merit Award, GAP Merit Award, FACO Travel grant获得者
多次在GAP 2019， ESMO Asia，第26届国际胰腺学会大会(IAP 2022)，全国胰腺疾病学术研讨会和中国肿瘤学大会（CCO）等国内外大会上口头报告
广东省抗癌协会胰腺癌专业委员会青年委员会委员
胰腺癌是一种恶性程度极高、侵袭性极强的消化道恶性肿瘤，严重威胁着人类健康。全球多数国家胰腺癌发病率和死亡率均呈上升趋，势2020年全球共计新发胰腺癌病例和死亡病例>40万例，人群发病率约为6.4/10万人。2022年癌症数据统计显示，胰腺癌死亡率位居肿瘤相关死亡原因的第四位，其死亡发病比（mortality to incidence M/I）约为0.94，在所有常见瘤种中位列第一，反映了其极高的恶性程度和不良预后。美国胰腺癌病人5年生存率仅为12%，而我国胰腺癌病人5年生存率约为7.2% [1,2]。根据肿瘤与血管的关系，胰腺癌可以分为可切除/边界可切除、局部进展和远处转移3种类型。局部进展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer，LAPC) 主要是指肿瘤局部浸润广泛，合并周围重要血管受累但无远处转移的胰腺肿瘤，占胰腺癌总数的30%～40%。LAPC的肿瘤与重要血管的关系密切，属于不可切除的胰腺癌，然而目前无论是化疗还是放化疗治疗LAPC都未能取得满意的疗效。因此，LAPC是临床治疗的难点，如何进一步提高这一群患者的生存率是值得深入探讨的问题。
化疗是LAPC治疗的基础，NCCN和CSCO指南均推荐以新辅助化疗和辅助化疗为主体的综合治疗方案。新辅助化疗后转化手术目前是LAPC的最佳治疗方案，有研究表明部分LAPC患者的非手术治疗效果显著，可重新获得手术切除机会，预后显著优于肿瘤未切除者，甚至与可切除的胰腺癌患者相当[3]。因此，如何提高LAPC新辅助治疗后手术转化率对于提升LAPC的术后生存十分关键。新辅助化疗有以下几个作用：（1）可以消除微小转移灶，降低术后复发风险；（2）肿瘤降期，提高肿瘤R0切除率；（3）评估肿瘤对药物的敏感性，筛选出恶性程度较高，药物反应不佳的患者；（4）促进肿瘤病灶纤维化，减少术后胰瘘的发生；（5）显著增加术后接受辅助化疗患者的比例。然而需要注意到的是，新辅助化疗有可能会推迟患者接受手术的时间；化疗过程中可能会出现肿瘤进展，从而丧失手术切除的机会。目前化疗方案还是推荐以FOLFIRINOX或吉西他滨+白蛋白紫杉醇方案。ESPAC-5研究探索了吉西他滨联合卡培他滨或FOLFIRINOX或卡培他滨放化疗新辅助对比立即手术治疗交接可切除胰腺癌临床疗效，结果显示两者在R0切除率上午无显著差异；然而对比立即手术（44%），新辅助化疗（77%）能显著提高患者的1年生存率。另外一项III期临床随机对照PREOPANC研究对比了立即手术和吉西他滨辅助化疗对于可切除或交界可切除胰腺癌的疗效差异，结果显示吉西他滨为基础的新辅助化疗显著延长mDFS和提高R0切除率，但未显著延长总生存时间。目前新辅助化疗方案的“最优解”仍未确定，也许来自于晚期胰腺癌的研究能给我们带来提示。一项来自于2023年美国肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会的三期临床试验NAPOLI-3结果显示，针对远处转移胰腺癌，NALIRIFOX对比吉西他滨+白蛋白紫杉醇方案， NALIRIFOX组的OS时间较吉西他滨+白蛋白紫杉醇组延长1.9个月（11.1个月比9.2个月，P=0.04），PFS时间延长1.8个月（7.4个月比5.6个月，P<0.01），ORR提高5.6%（41.8%比36.2%）[4]。NALIRIFOX方案作为FOLFIRINOX方案的“减毒增效”优化升级版，未来有望为LAPC的转化治疗提供更高效的方案选择。综上所述，新辅助化疗对于LAPC的重要性已十分显著，突出体现在对肿瘤的局部控制，提高R0切除率，减少淋巴结阳性概率，减少术后复发等；然而也需要注意到，新辅助化疗前的精准分期，新辅助化疗方案和疗程的选择已经反映人群的筛选仍然是未能明确的问题，需要进一步的研究除了。
基于传统化疗的新辅助治疗模式以外，探索以靶向治疗、免疫治疗为基础的新辅助治疗方案也是近年来重点研究方向。美国MD安德森癌症中心Strickler最新的Ⅰ期和Ⅱ期研究显示索托拉西布用于治疗KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性胰腺癌病人，其中21%的病人达到部分缓解，79%的病人观察到目标肿瘤病灶缩小[5]。Kemp等也发现KRAS p.G12D的小分子抑制剂MRTX1133能够与免疫治疗联合抑制胰腺癌复发，有望成为胰腺癌治疗的潜在药物[6]。多项基于免疫和靶向治疗的临床试验也在进行中，未来有望为胰腺癌的新辅助治疗提供新的方案。
手术切除是目前胰腺癌唯一的根治性手段，转化手术切除也是LAPC综合治疗中的重要一环。Heidelberg大学的大宗病例分析显示LAPC转化手术中联合施行动脉膜剥离的中位OS为21.5个月，围手术期死亡率15%；联合动脉切除的中位OS为17.7个月，围手术期死亡率17.1%[7]。另一项JohnsHopkins医院的病例分析提示新辅助化疗后转化手术的LAPC中位OS为28.0个月[8]。对于侵犯SMA根部的LAPC，一项最新的荟萃分析显示胰腺癌扩大切除术联合自体小肠移植术后中位OS为24个月[9]。与上述中心的生存数据类似，本研究中转化手术组患者中位生存时间28.9个月，结果与其他胰腺中心报道相当。虽然多项研究已经表明转化手术比单纯化疗显著延长LAPC患者的生存[10]，然而转化手术目前临床上仍然面临根治性切除手术率低及术后并发症发生率高等问题，迫切需要寻找新的治疗方法。
不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）是一种局部消融方式，通过瞬时释放高压电流，引起肿瘤细胞膜磷脂双分子层产生不可逆穿孔，从而造成细胞内环境稳态失衡而诱导肿瘤细胞凋亡。IRE不依赖于热消融，无热沉效应，对消融区域的重要结构如血管、胆管和胰管等不会产生热损伤，因此特别适合胰腺肿瘤的消融治疗[11]。Martin等最早证实IRE在LAPC治疗中安全可靠，并发症低[12]。既往报道IRE联合化疗能显著提高LAPC患者生存期。在一项多中心的前瞻性非随机对照研究中，150例LAPC患者的OS为23.2个月[13]。中山大学附属肿瘤医院李升平教授团队一项不可逆电穿孔（IRE）与转化手术切除治疗LAPC的临床研究结果提示IRE组患者中位OS为28.9个月（95%CI，23.2~34.6个月），1、2、3年OS率分别为91.6%、61.7%和24.6%。转化手术组患者中位OS为27.1个月（95%CI，20.9~33.3个月），1、2、3年总生存率分别为81.8%、53.9%和30.3%。两组OS差异无统计学意义（χ2=0.90，P=0.76）；IRE组患者中位PFS为18.0个月（95%CI，14.7~21.3个月），1、2、3年PFS生存率分别为68.3%、29.7%和9.9%。转化手术组患者中位PFS为11.1个月（95%CI，6.1~16.2个月），1、2、3年PFS率分别为45.2%、21.9%和14.6%。两组PFS差异无统计学意义（χ2=1.85，P=0.17）[14]。
与转化手术切除比较，IRE在治疗LAPC还具有以下几方面特点：（1）血管与肿瘤之间的间隙对转化手术肿瘤能否切除的判断非常重要，目前靠影像学评估难度较大，但IRE无需考虑肿瘤对血管的侵犯程度。诱导化疗后只要肿瘤不出现显著进展（广泛淋巴结和远处转移、体积增大超过4-5cm）就可以考虑行IRE治疗。（2）IRE不涉及切除胰腺等器官组织，手术创伤较小、并发症发生率低、住院时间短、花费较少，对患者术后生活影响较小。（3）IRE组患者术后恢复时间较快，大大缩短辅助化疗的时间，术后一般只需1~2周即可接受术后辅助化疗。（4）IRE患者术后生活质量普遍较好。至于直径多大的肿瘤适合IRE治疗，目前仍有争论，一般认为不超过4cm的肿瘤治疗后疗效好，特别是直径小于3cm的肿瘤用IRE治疗根治率高。IRE消融可以取得较好疗效的重要原因可能与下列因素有关：新辅助化疗消除了肿瘤潜在的淋巴结及远处器官的转移，客观上去除了具有易发生远处转移的病例；采用术中B超引导下精准布针和后退消融技术最大程度保证了全瘤消融；IRE促进肿瘤局部T细胞的浸润，激发机体抗肿瘤免疫反应[16]等也有助于治疗疗效的提升。
综上所述，随着胰腺癌治疗理念的不断进步，新辅助治疗已经成为LAPC治疗中重要的一部分并且发展迅速，虽然有些问题目前仍存争议，但新辅助治疗理念已深入人心。转化手术随着技术的进步，手术转化率也不断提升。IRE作为一种新型有效的治疗方法，对于新辅助治疗后无法手术切除的LAPC患者提供了新的希望，极大的提升了这部分患者的远期生存。总体来说，LAPC仍是胰腺癌治疗中的“硬骨头”，仍需要更多研究的加入以提高治疗效果。
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