天津医科大学肿瘤医院 儿童肿瘤科
国家儿童肿瘤监测中心血液病、恶性肿瘤青年委员会委员
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会第四届青年委员会委员
天津市河西区青年联合会第八届委员
主持国自然青年基金1项，作为课题骨干参与国家科技部重点研发计划项目1项，参与国家自然科学基金面上项目1项。以第一作者在Nucleic Acids ResearchCancer Research Cell DeathandDisease等杂志发表SCI4篇，累积影响因子34分:在中文核心期刊发表1篇:参与发表SCI12篇:参与撰写神经母细胞瘤共识指南等。
主要研究方向儿童实体肿瘤的综合治疗。
在美国，每年约有 600 名婴儿、儿童和青少年被诊断出患有肾脏肿瘤。除了约占儿童肾脏肿瘤总数80%的肾母细胞瘤外，肾透明细胞肉瘤、肾细胞癌、恶性横纹肌瘤以及更罕见的癌症（其他肉瘤、罕见癌、淋巴瘤）和良性肿瘤都可能起源于肾脏。肾母细胞瘤本身可分为预后良好型（FHWT）和无凋亡组织学（anaplastic histology），前者的5年总生存率（OS）超过90%，后者的4年总生存率为73.7%。其他小儿肾脏肿瘤包括透明细胞肉瘤（5 年生存率：90%）、恶性横纹肌瘤（3 期和 4 期的 5 年生存率：10%）和肾细胞癌（4 年生存率：84.8%）。最近的临床试验发现了FHWT的新型生物学预后标志物，儿童肿瘤学组（COG）的一系列试验表明，通过调整治疗方法可改善预后，并为进一步完善护理提供了机会。
关键词：透明细胞肉瘤、肾脏、横纹肌瘤、肿瘤、威尔姆斯肿瘤
1疾病现状
1.1概述和发病率
肾脏肿瘤约占儿科恶性肿瘤的7%。AREN03B2 肾脏分类和生物学研究（AREN03B2 Renal Classification and Biology Study）掌握了美国和加拿大大部分儿童和青少年肾脏肿瘤病例，每年约有600名儿童和青少年参加该研究。75%以上的小儿肾脏肿瘤为预后良好型肾母细胞瘤（FHWT），所有其他组织学，包括间变组织型WT（AHWT）、肾透明细胞肉瘤（CCSK）、恶性横纹肌瘤（MRT）、肾肉瘤、淋巴瘤以及肾盂腺瘤等良性实体，在儿童肾脏肿瘤中的占比均低于5%。先天性间叶细胞性肾瘤（CMN）是小于 3 个月的儿童最常见的肿瘤，而先天性肾肿瘤（CMN）则是小于 3 个月的儿童最常见的肿瘤。而肾细胞癌（RCC）则是 15 岁以上儿童最常见的组织肿瘤。
1.2 分期/分层
儿童肿瘤组织（COG）肾脏肿瘤分期依赖于手术病理数据。这些数据与肿瘤组织学和生物学相结合，得出风险分层，从而决定研究和治疗的分配。图 1 展示了 WT 风险分层变量的演变过程。使用 COG 系统的小儿肾脏肿瘤根据病变范围分为 I 至 IV 期。V 期是一个独特而特殊的（非脊髓型）分期，表示双侧疾病。
在 AREN03B2 风险分配过程中，某些组织学类别被认为是高风险，目的是对潜在治疗试验的患者进行风险分类，与分期无关，包括局灶性或弥漫性无细胞 WT（DAWT）、CCSK、MRT 和 RCC。然而，风险 "标签 "可能会产生误导，因为包括局灶性无细胞 WT、CCSK 和 RCC 在内的 I-III 期肿瘤通常具有良好的预后。FHWT 的其他分层取决于年龄、组织学和生物学，年龄小于 4 岁和上皮为主的组织学被认为代表了 I 期肿瘤的较低风险特征。1p和16q的合并杂合性缺失（LOH）仍然是负面的分子风险因素，可以通过加强治疗来 "克服"。FHWT 的下一代研究将扩大分子风险分层，纳入 11p15（I 期肿瘤）的 LOH 和 1q 的增益数据。
1.3 目前的预后
上一代研究表明，无论处于哪个阶段，FHWT 和标准生物学指标患者的生存率都有所提高。然而，FHWT 和不良生物学特性、无细胞 WT、MRT 和转移性 RCC 患者的生存率仍有待提高（表 1）。在关注治愈的同时，我们也在仔细关注生存问题。这包括关注心脏毒性、肾功能、继发性恶性肿瘤和保留生育能力。另一个新出现的重点领域是更好地了解健康的社会决定因素对肾肿瘤患儿预后的影响。目前的数据显示表明，社会贫困程度越高的肾母细胞瘤患儿生存状况越差。癌症综合治疗需要的不仅仅是化疗、手术和放疗。要使肾肿瘤患儿获得最佳的生存率，就必须为患儿及其家庭提供全面的支持。及其家庭的支持是必要的。
1.4 分子靶点
过去十年，由于新一代测序、功能基因组学、小分子和基于免疫的发现的进步，我们对小儿肾脏肿瘤（尤其是 WT 和 MRT）的认识取得了重大进展。然而，由于样本量较小，将这些靶点转化为我们的患者仍然受到限制。为了克服这一问题，COG 肾肿瘤委员会加强了与 COG 发展治疗学委员会和儿科早期临床试验网络 (PEP-CTN) 的合作。
Wnt/β-catenin通路长期以来一直与WT生物学有关，最近的测序研究发现，15%-20%的FHWT患者存在WNT/β-catenin信号通路突变。Tegavivint是一种抑制TBL1与β-catenin相互作用的小分子药物，目前正在复发的FHWT儿童中进行研究（PEPN2011;NCT04851119）。HER2（ERBB2）与 WT 生物学有关，NCI 儿科临床前试验联盟发现曲妥珠单抗在 肾母细胞瘤 PDX 中具有活性。其他已确定的药物包括通过 ATR 抑制剂 elimusertib（PEPN2112；NCT05071209）靶向 ATM，以及 XPO1 抑制剂 selinexor 靶向 WT 和其他肾肿瘤（如 MRT）。鉴于过去十年免疫疗法的进步，针对 WT1 的肿瘤相关抗原特异性 T 细胞（TAA-T (TAA-T) 靶向 WT1（NCT02789228/NCT05238792）和 GPC3（NCT04928677）。
最近发现的 MRT以及程度较轻的肾髓样癌 RMC，它们都丧失了肿瘤抑制因子 SMARCB1的靶点主要集中在对 EZH2 的抑制上，EZH2 是 PRC2 复合物的成员，与 SWI/SNF 复合物对立。作为 NCI-COG 儿科 MATCH 试验 Arm C（APEC1621C）的一部分，已经对这一靶点进行了研究。其他靶点包括细胞周期抑制、通过抑制 MDM2 增加 TP53、使用蛋白酶体抑制剂或核输出抑制剂以及 PD-L1 抑制。
1.5 分子预后因素
对WT的几个分子预后因素进行了前瞻性研究（1p和16q LOH）和回顾性研究（1q gain 和 11p15）。在回顾性研究中，1q增益作为不利预后因素的作用已在II-IV期FHWT中得到验证。在 AREN0532 研究中，对于肾切除术后未经化疗的I期 FHWT患者，11p15 改变与复发有关。在即将进行的 AREN2231 FHWT 试验中，这些生物标志物将被纳入治疗风险分层。对于可能只符合肾切除术条件的患者，如果其肿瘤具有任何不良生物学特征（LOH 11p15，或 LOH 1p 和16q，或1q增益），则患者将被排除在外。对于其他 I- IV 期 FHWT 患者，治疗策略将取决于1q状态以及1p和/或16q的LOH。
在AREN17B1-Q 和AREN20B2-Q 中，对AREN0533入组患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行测序的可行性表明，可以确定1q基因增殖、1p和16q基因缺失。AREN1721、AREN1921 和即将开展的AREN2231研究收集了诊断时、治疗期间和治疗后随访的样本，以进一步研究ctDNA。
TP53 缺失是未分化的WT 的关键驱动因素。虽然无细胞增生症 AREN1921包括一个探索性目标，即了解基因组和蛋白质组中的TP53改变是否与组织学和结果相关。
2最近的重要发现
2.1 AREN03B2
AREN03B2 方案于 2006 年启动，到 2022 年已招募了 7000 多名患者。在第一代 COG 肾肿瘤治疗研究期间，对所有入组患者的影像学、病理学和手术进行了实时集中审查，从而使集中分类的患者能够及时入组适当的治疗研究。自 2022 年起，实时审查仅限于对机构怀疑为间变型 WT 患者进行分类，以支持 AREN1921 的入组。生物样本库积累了前所未有的生物样本（包括肿瘤、血清、尿液和正常组织/血液），这些样本来自多种肾脏肿瘤患儿，在许多情况下提供了已知最大的罕见肾脏肿瘤队列。该研究为多项生物学研究和 50 多篇论文提供了支持。事实证明，实时中央审查过程既可行又有影响力。
2.2 AREN0532
COG AREN0532 研究了一组风险极低的 FHWT 患者，这些患者被定义为 I 期、年龄小于 2 岁、肿瘤小于 550 克且无易感性综合征。这些患者只适合接受肾切除术，这种方法的4年无事件生存率（EFS）为89.7%，总生存率（OS）为100%。 该研究还对1p和16q有LOH的I期和II期患者进行了增强治疗，并用DD-4A（无放射线）对他们进行了治疗，这组患者的4年EFS为87.3%，而历史对照组为68.8%。
2.3 AREN0533
COG AREN0533 还研究了 III 期和 IV 期 FHWT 患者的联合 LOH，这些患者接受了 M 方案（长春新碱、放线菌素和多柔比星与环磷酰胺和依托泊苷交替使用）的强化治疗，4 年 EFS 为 90.2%。与 NWTS-5 的 61.3% 的 EFS 相比，这一结果更为理想。根据肺转移灶对 6 周化疗的反应对 IV 期患者进行了分层。肺转移灶在第6周完全消退的患者（RCR）在治疗中省去了肺部放射治疗，其4年生存率为79.5%（OS为96.1%）。但重要的是，一项关于 1q 增益对 RCR 患者组的影响的回顾性研究表明的影响进行的一项回顾性研究显示，有 1q 基因增殖和没有 1q 基因增殖的患者在预后上存在明显差异。4 年 EFS 为 57% 对 86% （P = 0.001）。86% (p = .001). 相反，肺转移灶未完全消退的患者肺转移灶未完全消退的患者则接受了方案 M 和肺部放射治疗，4 年 EFS 为 88.5%（OS 95.4%）。
2.4 AREN0534
与单侧 FHWT 相比，双侧 WT (BWT) 患者历来遭受较差的 EFS 和 OS、较高的肾衰竭发生率以及较长的化疗疗程和相关的晚期效应。 对于 AREN0534 研究中的 BWT 患者，4 年 EFS 和 OS 分别为 82.1%（95% CI：73.5%–90.8%）和 94.9%（95% CI：90.1%−99.7%）。 总共 84% 的患者在 12 周内接受了至少一侧肾脏的明确手术治疗，39% 的患者能够接受双侧肾单位保留手术，其中一名儿童出现肾病。对于有遗传倾向的单侧 WT 儿童，新辅助化疗辅助的部分肾切除术对于 65% 是可行的。 34 名患者入组，4 年 EFS 和 OS 率分别为 94%（95% CI：85.2%–100%）和 100%。 对于弥漫性叶周增生性肾母细胞瘤病患者，OS 和肾挽救率均非常好，并且再生障碍发生率较低，但EE4A 19周疗程并不能完全有效地预防WT发展。
2.5 AREN0321
AREN0321 研究纳入了患有“高风险”肾肿瘤的儿童，包括间变型WT、非 CNS MRT、CCSK 和 RCC。 结果表明长春新碱/伊立替康在 DAWT 中的疗效（79% 缓解率），通过添加卡铂和更高剂量侧翼放射治疗（第 3 期）治疗的 II-III 期 DAWT 儿童的生存率得到改善，对于患有 DAWT 的儿童有良好的结局 采用 DD-4A 方案和侧腹放疗治疗的 1 期 FAWT 和 DAWT、1 期 CCSK 省略放疗的安全性（未发表的数据）、3/4 期 MRT 的不良结果（未发表的数据）以及完全切除的 RCC 独立的良好结果在没有辅助化疗的情况下淋巴结状态。 原方案UH1被证明有毒，促使剂量修改（修订版UH1）。
2.6 生物学发现
NCI 产生有效治疗的治疗应用研究 (TARGET) 项目利用基因组学、甲基化和转录组学，研究了 COG 肾肿瘤研究中的高风险肾肿瘤。 在 WT 中，发现的改变包括 WT1、CTNNB1、AMER1、SIX1/2、MLLT1、ARID1A 突变； 1q 拷贝数增益、1p 和 16q LOH； MYCN放大； LIN28B 和 MIRLET7A 丢失； PALB2、CHEK2 和 TRIM28 的种系突变。 AREN18B1-Q 是预测治疗反应的分子分析 (MP2PRT) 工作，是 NCI 癌症登月计划的一部分，重点关注 FHWT 复发时的基因组变化，识别 SIX1、MYCN 通路中的基因、DIS3、TERT 和获得 1q 为复发性。
AREN14B2-Q 研究表明，WT 可根据甲基化不稳定性进一步细分为两组； AREN12B1 在FHWT45 中表现出在巨噬细胞招募和疾病进展中的潜在作用； AREN12B4 和AREN16B1-Q 确定抑制素是化疗耐药 WT 的潜在预后标志物和靶点。
在 MRT 中，TARGET 和其他研究确定了甲基化在患者亚组、神经嵴发育和细胞毒性 T 细胞浸润、BRM 沉默以及可在 MRT 发育中破坏 SMARCB1 的 DNA 转座酶 (PGBD5) 中的作用。AREN17B2-Q 显示，RMC 患者在 SMARCB1 中存在平衡易位，除了 BCOR 中已知的 ITD 以及 YWHAE 和 NUTM2B/E 融合之外，TCF21 高甲基化被确定为 CCSK 中的一致改变。
3 策略方法
3.1 新的诊断方式
第一代 COG AREN 研究确定了多种显着影响不良预后风险的临床和生物学因素。 为了提高生存率，同时以风险适应的方式减少长期毒性（表 1），COG 研究使用了改进的风险分层模型，以减少对标准治疗中 EFS 优异的患者的治疗，同时增加对那些患者的治疗 确定有较高的复发风险。 AREN0321、AREN0532、AREN0533 和 AREN0534 研究中用于风险分层的预后因素包括年龄、分期、组织学、1p 和 16q 的 LOH、第 6 周肺转移的临床反应、化疗后阶段和延迟肾切除术患者的组织学（对于双侧肿瘤）以及是否存在肺外转移。
一线治疗原则继续强调在可行的情况下进行前期肾切除术的作用，根据风险调整放疗的使用，并在有 WT 倾向的儿童或患有 BWT 的儿童中尝试新辅助化疗后的肾单位保留手术。 现在推进支持性治疗的整合包括考虑生育咨询，以及对接受阿霉素治疗的患者进行心脏保护。
对于 MRT 患者，特别是 III 期和 IV 期以及 4 期 RCC 患者，尽管晚期儿科 RCC 的前瞻性研究的可行性因其罕见性而受到限制，但整合新疗法有望改善治愈。 1-3 期 CCSK 患者在当前治疗下似乎具有良好的预后，而 4 期 CCSK 似乎太罕见，无法在单一合作组模型中进行正式研究。
3.2 复发性WT
国家肾母细胞瘤研究 5 (NWTS5) 表明，复发 WT 的 OS 范围为 48% 至 80%，具体取决于最初的表现特征和治疗。 通常用于挽救的化疗包括阿霉素（适用于那些未在前线接受化疗的患者）、环磷酰胺、依托泊苷和卡铂。 复发时的放疗和手术方法在时间和剂量方面尚未完全标准化，但仍然是治疗的重要组成部分。
COG 肾脏委员会在研究 AREN1921 中提出了一种针对复发 FHWT 的风险适应方法，该方法基于一线使用的化疗药物的数量，将标准、较高和高风险复发 WT 定义为两种药物、三种药物、 或三药以上一线治疗。 优化一线治疗后复发监测55以及确定新的预后标志物以及新治疗开发的目标仍然是未来的优先事项。
4需要进行的关键试验 积极的研究
4.1 积极的研究
4.1.1 AREN1721：易位肾细胞癌的研究
COG 与 SWOG、ECOG 和 Alliance 高级研究 AREN1721 一起确定纳武单抗 PD1 免疫检查点抑制剂在联合或不联合阿西替尼治疗中的活性，阿西替尼是一种基于抗 VEGF 的酪氨酸激酶抑制剂治疗易位 RCC，该研究建立在 COG 1 期研究的基础上阿西替尼，ADVL1315。 最终，由于应计效果不佳（总共 15 项；12 项来自 COG 站点），该试验于 2023 年结束。 结果预计于 2023 年底公布。
4.1.2 AREN1921：II-IV期DAWT和复发FHWT的研究
DAWT 治疗和 FHWT 复发治疗的一线研究正在 AREN1921 研究中进行，该研究由四个层次组成。 第 1 层包括 II-III 期 DAWT，第 2 层为 IV 期 DAWT，第 3 层为标准风险复发 FHWT，第 4 层为较高风险和高风险复发 FHWT。 第1-3层接受UH3方案，这是研究AREN0321中UH2方案的修改，包括长春新碱/伊立替康、长春新碱/多柔比星/环磷酰胺和环磷酰胺/卡铂/依托泊苷周期，通过改变放疗时间来调整以减少毒性避免同时进行放射增敏化疗，并加入右雷佐生进行心脏保护。 对于复发性较高或高风险 FHWT 的第 4 层患者，治疗包括 ICE（异环磷酰胺/卡铂/依托泊苷）周期和环磷酰胺/拓扑替康（环磷酰胺/托泊替康）周期。 该试验包括重要的相关目标，着眼于大体全切除的作用、p53和ctDNA等生物标志物（通过连续血液采样）以及包括肾损伤新标志物在内的毒性终点。 截至 2023 年 5 月，已有 100 多名患者入组各个阶段，试验仍在进行中。
4.2概念获得批准
4.2.1 AREN2231：FHWT 的一线研究
COG 肾肿瘤委员会提出了 FHWT 方案概念，该概念将采用扩大的风险分层来定制治疗，以研究治疗的增加和减少（图 1、表 1）。 完善的风险分层策略将指导治疗分配，其总体目标是：（i）改善当前长期 EFS 率等于或低于 80% 的 FHWT 患者队列的结果； (2) 尽管目前长期 EFS 率等于或高于 84% 的 FHWT 患者队列中治疗减少，但仍维持结果。
风险分层将建立在 NWTS 和 COG AREN 第一代试验中先前使用的因素的基础上，并纳入新验证的风险特征（表 2）。 分层和治疗分配的组成部分将包括患者年龄、染色体 1q 增益状态、1p、16q 和 11p15 的 LOH、上皮组织学、对初始化疗的肺部反应、延迟肾切除术患者的化疗后分期和组织学、阳性淋巴结的发现、 以及是否存在肺外转移性疾病。
该研究将继续需要实时集中审查来确定风险分层和治疗分配。需要进行淋巴结取样以及片段染色体畸变的阵列测试。 该试验计划招募1200名患者，包括相关生物学和多学科探索目标。
该试验将采用六种化疗方案：EE-4A（长春新碱、放线菌素）、DD-4A（长春新碱、放线菌素、阿霉素）、方案M（长春新碱、放线菌素、阿霉素、环磷酰胺和依托泊苷）和方案UH-3（长春新碱、放线菌素、阿霉素）和方案UH-3（长春新碱、放线菌素、阿霉素） 、阿霉素、环磷酰胺、依托泊苷、卡铂和伊立替康），以及两种新的治疗方案 VIVA（长春新碱、放线菌素、伊立替康）和 MVI（长春新碱、放线菌素、阿霉素、环磷酰胺、依托泊苷和伊立替康）， 将通过随机化进行研究。
仅接受肾切除术治疗的患者队列将会扩大（肿瘤重量不受限制，纳入年龄可达 4 岁）和细化（基于生物学的新排除）。 将研究省略阿霉素对具有良好特征的 III 期患者的影响。
4.3 开发中的临床试验
4.3.1 横纹肌样瘤（非中枢神经系统）
肾内或肾外发生 III 期和 IV 期 MRT 的儿童的生存率仍然低得令人无法接受，约为 10%（AREN0321，未发表的数据）。 对于此类儿童，正在考虑在化疗基础上整合新疗法，以及及时手术和放疗的指导方针。 临床前和临床数据表明，他泽美司他具有针对 MRT 的单药细胞毒活性。 目前的开发试验建议将他泽美司他（一种选择性抑制 EZH2 的口服生物制剂）添加到化疗骨干上，该化疗骨干包括长春新碱/阿霉素/环磷酰胺和异环磷酰胺/卡铂/依托泊苷的交替盒。 替代生物制剂也在考虑之中。
4.3.2 双侧肾母细胞瘤
在 AREN0534 研究中，虽然 BWT 患者的 OS 超过 90%，但 4 年 EFS 为 81%，表明需要挽救治疗。 此外，双侧保肾手术的实际率（39%）低于预期目标（50%）。 随后正在努力确定如何提高 EFS 和保留肾单位的手术率，重点关注新辅助化疗的两个潜在修改。 基于肿瘤生物学的进一步分层肾切除术后化疗以及局部控制进展的利用和研究将被整合。 成人肾测量评分系统的潜在应用正在通过双边肿瘤成像审查和复杂性评分进行研究和建模。 此外，还将调查对个体外科医生决策以及所使用的术中辅助手段（包括超声和冰冻切片边缘状态）的深入了解，以确定对 EFS 的影响。 将纳入影响化疗体积反应和结果的生物标志物的整合。 正在进一步研究复发的模式和时间，以确定 BWT 的长期最佳治疗和监测策略.
5 强调协作和整合方法
COG 肾肿瘤委员会将继续与其他国内和国际合作团体合作，以推进改善所有受肾癌影响的儿童、青少年和年轻人的护理的目标。为此，正在与成人肿瘤学合作小组进行讨论，考虑下一步针对青少年和年轻成人肾癌（例如易位肾细胞癌）的试验。在国际上，COG RTC 与 SIOP RTSG于2016 年共同发起了 HARMONICA 计划。这是一项国际合作，旨在利用全球儿科肾肿瘤专业知识来帮助提高护理标准、确定合作领域和未来方向，并制定 多学科努力推进研究重点。 这些努力正在进行中，最近在《儿科血液和癌症》杂志上出版了“儿科肾肿瘤：口琴倡议”特刊。 COG RTC 还继续主张纳入所有潜在预后变量和/或见解的研究，这些变量和/或见解可以促进所有肾肿瘤儿童结局的改善，包括健康的社会决定因素和生物学结果指标。 改善肾肿瘤儿童预后的历史性成功依赖于多学科合作和护理、研究开发和交付各级所有潜在利益相关者的包容性以及科学完整性，这些仍然是我们前进道路的标志。
苏公网安备 32059002004080号
