山东省肿瘤医院 胸部放疗科
山东抗癌协会肿瘤免疫与免疫治疗学分会委员
主要从事分子影像指导肿瘤精准诊疗的临床转化研究，以第一或通讯作者分别在国际肿瘤权威杂志JAMA Oncology、Cancer Communications等发表SCI论文9篇，累计影响因子90余分。
主持国家自然科学基金青年项目1项，山东省自然科学基金青年项目1项，多项研究被国际ASTRO大会以及国内CSCO等学术会议收录。
全球最新癌症数据显示，肺癌位居癌症死亡首位，而非小细胞肺癌（NSCLC）占据肺癌总数的80%～85%[1]。因此，提高NSCLC治疗有效率，延长患者生存至关重要。以程序性死亡因子-1（PD-1）和程序性死亡因子配体-1（PD-L1）抑制剂为代表的免疫治疗开启了肺癌治疗的新纪元，彻底改变了晚期NSCLC的治疗格局，晚期NSCLC患者5年生存率（OS）由不足5%提升至23.2%[2]。目前免疫治疗已经贯穿NSCLC全程，逐渐从晚期治疗走入早期。手术是可切除NSCLC患者的根治性治疗方式，但遗憾的是，30%～55%的患者术后会复发或死亡。因此，可切除NSCLC患者最佳围手术期治疗模式一直是临床关注的热点，免疫治疗是否可以为可切除NSCLC患者带来生存获益，研究者对此进行了大量探索。
1. 新辅助免疫治疗
（1）CheckMate816研究
CheckMate 816 是首个新辅助免疫治疗III期随机对照的多中心临床研究，旨在评价与单用含铂双药化疗相比，Nivolumab联合含铂双药化疗对于可切除IB(≥4 cm)~IIIA期NSCLC新辅助治疗的疗效和安全性。研究共纳入358例患者，2021年美国癌症研究协会(AACR)年会公布了研究主要终点之一病理完全缓解率(pCR)的数据，结果显示相较于新辅助化疗，新辅助Nivolumab联合化疗可显著提升患者pCR率(24.0% vs. 2.2%，OR=13.94，99%CI: 3.49~55.75，P<0.0001) [3]。2023年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了CheckMate 816研究的另一主要研究终点无事件生存期(EFS)的最新结果，Nivolumab联合化疗对比化疗可显著改善患者的EFS(中位EFS: 41.4个月 vs. 32.9个月，HR=0.68，95%CI: 0.49~0.93) [4]，进一步证明新辅助免疫治疗可以带给患者生存获益，并且两组患者安全性相当，3~4级治疗相关不良事件(TRAE)发生率分别为36%和38%。基于CheckMate816研究，美国食品药品监督管理局(FDA)已于2022年3月批准了Nivolumab联合含铂双药化疗用于肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性的可切除NSCLC患者的新辅助治疗适应症。
2. 辅助免疫治疗
（1）IMpower 010研究
IMpower010 研究作为首个免疫检查点抑制剂辅助治疗的III期临床研究，旨在研究R0切除、PD-L1≥1%的IB(直径≥4cm)-IIIA期NSCLC患者，术后接受1-4周期含铂双药化疗后，继续进行Atezolizumab或最佳支持治疗（BSC）的疗效和安全性比较。其结果于2021年ASCO年会首次公布，研究证实Atezolizumab术后辅助治疗可显著改善PD-L1≥1% 的II~IIIA期NSCLC患者的无病生存期(DFS)，中位DFS为NE vs. 35.3个月(HR: 0.66，95%CI: 0.50~ 0.88，P=0.004) [5]。基于IMpower010研究结果，美国FDA和中国国家市场监督管理总局(SAMR)均已批准Atezolizumab用于经手术切除并且含铂化疗之后的II~IIIA期PD-L1≥1% NSCLC患者的辅助治疗。2023年《Annals of oncology》更新了该研究的最新结果[6]，中位随访45.3个月后，意向治疗（ITT）人群的中位数OS未达（HR：0.995，95%CI：0.78-1.28，P=0.996）。在II-IIIA期患者OS的HR为0.95（95%CI：0.74~1.24，P=0.721）。在II-IIIA期PD-L1≥1%亚组患者中，HR为0.71（95%CI：0.49~1.03，P=0.067），而在II-IIIA期PD-L1≥50%亚组患者中HR为0.43（95%CI：0.24-0.78，P=0.0045）。Atezolizumab治疗相关不良反应发生率与首次报道一致，3/4级免疫相关不良事件为10.7%，5级不良事件为0.8%。尽管对于ITT人群来说，OS仍然不成熟，但这些数据表明，在PD-L1亚组分析中，主要由PD-L1≥50%的II-IIIA亚组患者驱动，进而构成了预后良好的趋势，并支持Atezolizumab的应用。
（2）KEYNOTE-091研究
KEYNOTE-091是一项随机对照的III期临床试验，旨在评估Pembrolizumab对比安慰剂作为肺癌根治术后IB-IIIA期NSCLC患者辅助治疗的有效性和安全性，但术后的含铂辅助化疗不是必要的。研究纳入1177例R0、IB（T4cm）-IIIA期NSCLC患者，1:1随机分为Pembrolizumab组和安慰剂组。2022年ESMO会议公布的结果[7]显示，Pembrolizumab相较于安慰剂显著改善了全部患者的DFS（中位DFS：53.6个月 vs. 42.0个月，HR=0.76，95%CI：0.63-0.91，P=0.0014）。从亚组分析中可以发现，接受过辅助化疗与没有接受过化疗人群的HR分别为0.73和1.25，提示术后辅助化疗的重要性。另外，无论 PD-L1 表达如何，Pembrolizumab辅助治疗为完全切除的IB期(T≥4cm)-IIIA NSCLC患者具临床意义的 DFS 改善。安全性方面，Pembrolizumab组与安慰剂组3～5级不良事件发生率分别为34.1%和25.8%，总体安全可耐受。
3. “新辅助免疫+手术+辅助免疫”治疗模式
从围术期治疗来看，新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗的全程应用是否可行，是否会进一步提高患者预后，这些成为目前临床亟待解决的问题。目前全球针对围术期免疫治疗的III期研究主要在入组人群、新辅助疗程、辅助治疗时长等方面存在差异，以探寻围术期免疫治疗的最佳方式，目前方案尚未获得FDA批准。
（1） KEYNOTE-671研究
KEYNOTE-671 研究是一项随机、双盲 Ⅲ 期临床试验, 旨在评估Pembrolizumab联合化疗新辅助治疗可切除的 Ⅱ-ⅢB（N2） 期NSCLC患者，并在术后接受Pembrolizumab单药辅助治疗的疗效与安全性。研究结果在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布，并同步刊登在《新英格兰医学杂志》[8]。共有797名患者入组，1:1随机分配至Pembrolizumab ± 化疗组和安慰剂 ± 化疗组。Pembrolizumab ± 化疗组术前接受至多4个周期Pembrolizumab+ 顺铂双联新辅助治疗，术后接受Pembrolizumab单药辅助治疗13个周期。中期分析结果显示，中位随访25.2个月后，Pembrolizumab联合化疗新辅助并术后单药辅助治疗显著改善EFS（中位EFS分别为NE vs. 17个月），将可切除的NSCLC患者疾病复发、进展或死亡风险降低42%（HR=0.58，95%CI: 0.46～0.72，P0.00001）；免疫新辅助/辅助方案组相较于安慰剂组展示出良好的OS获益（HR=0.73，95%CI: 0.54～0.99，P=0.02），中期分析尚未达统计学终点，后续将会继续随访。且无论患者PD-L1表达水平、病理类型及疾病分期，Pembrolizumab联合化疗的新辅助/辅助方案对EFS的改善结果具有一致性。也就是说，无论是否有病理学完全缓解，以Pembrolizumab为基础的围手术期治疗方案在起效同时并不影响患者完全切除的手术机会。安全性方面，Pembrolizumab联合化疗与既往数据一致，未发现新的安全性事件。
（2） NeoTORCH研究
Neotorch研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在比较Toripalimab或安慰剂联合化疗用于II/III期可手术NSCLC患者围手术期治疗的疗效和安全性。研究纳入II-III期NSCLC患者，以1:1的比例随机接受Toripalimab或安慰剂联合化疗术前3周期及术后1周期治疗，随后接受Toripalimab或安慰剂巩固治疗13周期。2023年ASCO大会报到的结果[9]显示，共纳入404例III期NSCLC患者，中位随访18.25个月后，Toripalimab联合化疗组相较于安慰剂联合化疗组显著延长EFS（NE vs. 15.1个月），疾病复发、进展或死亡风险降低达60%（HR=0.40，95%CI：0.277～0.565，P<0.0001）。两组的1年EFS率和2年EFS率分别为84.4% vs. 57.0%和64.7% vs. 38.7%。Toripalimab联合化疗组的MPR及pCR率均明显高于安慰剂联合化疗组，BIPR评估的MPR率分别为48.5% vs 8.4%（P＜0.0001）、pCR率分别为24.8% vs 1.0%（P＜0.0001）。OS描述性分析显示，Toripalimab联合化疗组有明显的OS获益趋势：两组中位OS分别为NE vs. 30.4个月，HR = 0.62（95% CI: 0.381-0.999）；1年OS率和2年OS率分别为94.4% vs 89.6% 和 81.2% vs 74.3%。新辅助治疗后，相比安慰剂联合化疗组，Toripalimab联合化疗组中更高比例的患者接受了根治目的的手术（82.2% vs 73.3%），提示对比单纯化疗，联合Toripalimab治疗为更多的患者带来了根治性治疗的机会。
（3） AEGEAN研究
AEGEAN研究是一项随机、对照、双盲、国际多中心 III 期临床试验，针对II-IIIB期手术可切除的NSCLC患者，采用了术前4个周期新辅助免疫联合化疗及术后12个周期的免疫单药辅助治疗方案，评估了无EGFR及ALK突变的可切除 IIA - IIIB（N2）期NSCLC患者使用Durvalumab进行“新辅助免疫治疗+手术切除+术后辅助免疫治疗”方案的疗效与安全性。在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了EFS中期分析结果[10]，中位随访时间为11.7个月。研究共纳入740名患者，试验组和对照组的中位EFS分别为NR vs. 25.9个月，疾病进展、复发或死亡风险降低了32%（HR=0.68; 95%CI: 0.53-0.88; P=0.0039）。此外，各亚组EFS结果也均显示出试验组的治疗获益趋势。值得注意的是，不论基线PD-L1表达水平如何，均能观察到EFS获益。不同的新辅助铂类化疗并不影响EFS获益。试验组和对照组的pCR率分别为17.2%和4.3%，差异值为13%（95%CI: 8.7%-17.6%），P=0.000036；MPR率分别为33.3%和12.3%，差异值为21%（95%CI: 15.1%-26.9%），P=0.000002。两组安全性均可耐受，3或4级不良事件发生率分别为42.3%和43.4%。围手术期Durvalumab+新辅助化疗是可切除NSCLC患者的潜在新疗法。
(4） NADIM II研究
NADIM II研究是一项开放标签、随机、两臂、II期、多中心临床试验。可切除的临床IIIA-IIIB期NSCLC，无已知EGFR/ALK改变的患者，Nivolumab联合化疗或安慰剂联合化疗3个周期新辅助治疗后进行手术，经病理评估证实R0切除的患者术后Nivolumab辅助治疗6个月。2023年6月《新英格兰杂志》报道了最新结果[11]。共86名患者接受了2:1随机分组，中位随访时间26.1个月后。试验组中37%的患者成功达到pCR，而对照组组只有7%，具有30%的差距（RR=5.34, 95% CI: 1.34-21.23，P=0.02）；两组的MPR率则是53% vs. 14%（RR=3.82），Nivolumab组同样优势明显。新辅助治疗结束后，Nivolumab组有93%的患者完成手术，其中90%为完全切除（R0切除），72%的患者实现了淋巴结降期，说明免疫+化疗新辅助治疗充分达到了缩瘤降期的目标；而对照组的手术率和R0切除率分别仅为69%和85%。另外，试验组与对照组患者2年PFS率分别为67.2% vs. 40.9% (HR=0.47;95%CI: 0.25-0.88;)，疾病进展、复发或死亡风险下降了53%。2年OS率分别为85.0% vs. 63.6% (HR=0.43; 95%CI: 0.19-0.98)，死亡风险下降57%。安全性方面，试验组有19%患者在新辅助治疗期间出现3-4级不良事件，术后辅助治疗期间的3-4级不良事件发生率则为5%。
多站N2即使可切除，指南首先推荐的依然是同步放化疗。NADIM II研究对于多站N2的纳入，实际上已经向指南推荐的同步放化疗后免疫的PACIFIC模式发起挑战。而且研究者在患者获益前提下，将患者术后免疫辅助时间缩短至6个月。免疫新辅助后pCR率的显著升高有助于延长术后生存时间，进而降低术后复发率，而pCR患者2年复发率为0，这对于III期N2 NSCLC治疗具有颠覆性意义。
4. 思考
NSCLC 围手术期免疫治疗的证据日渐丰富，III 期临床研究结果已证实免疫治疗能够带给患者生存获益。除PD-1/PD-L1抑制剂外，新型免疫治疗药物也 逐步应用于围手术期的治疗，为围手术期NSCLC免疫治疗带来了更多的可能，以及免疫治疗+抗血管等新的去化疗的联合策略的应用能否进一步提升疗效还需要研究证实。对于围手术期免疫治疗，仍然存在着许多值得关注的未知领域。比如，围手术期免疫治疗获益人群的选择，新辅助、辅助免疫治疗的时长，辅助免疫治疗的模式探索，替代重点的可靠性指标探索，患者达到pCR的后续处理，术前免疫新辅助之后再继续术后免疫辅助治疗的意义有多大等还需要更多的探索和循证学证据支持。目前新辅助免疫+手术，手术+辅助免疫，还是新辅助免疫+手术+辅助免疫的治疗模式何种更优尚不明确。另外，新辅助免疫治疗能否将不可切除患者转化为手术可切除患者，并为此类患者带给更好的生存获益尚不得而知。期待更多的研究能够给出答案，为临床提供更多指导，让肺癌患者距离治愈的目标不再遥远。
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苏公网安备 32059002004080号
