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【35under35】张均辉医生：罕见肺NUT癌诊治的研究进展：机遇与挑战并行

2023年08月21日

作者：张均辉

医院：重庆大学附属肿瘤医院

张均辉

主治医师

重庆大学附属肿瘤医院老年肿瘤科
医学博士
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会首届全国委员
重庆市中西医结合学会老年肿瘤专委会副主任委员
重庆抗癌协会化疗专委会委员
重庆市医药生物技术协会肿瘤临床试验专委会委员
主要研究方向：肺癌的综合诊疗及临床转化研究、糖尿病等慢性病及其并发症的发病机制及防治、癌症疼痛及营养治疗策略
主持国家及省部级课题2项，参与国家及省部级科研项目多项，以第一作者/通讯作者发表SCI论文9篇
撰写专著2部（副主编）、授权专利5项
先后参与Autophagy、Frontiers in Pharmacology、Burns & Trauma、Journal of Modern Medical Oncology、中华烧伤杂志等知名期刊的审稿

肺癌是中国和全世界癌症相关死亡的主要原因，约占癌症相关死亡人数的20%。近年来，分子检测和免疫组织化学技术的迅速发展，进一步开创了肺癌个体化治疗的时代。肺睾丸核蛋白（NUT）中线癌（肺NMC），仅占肺恶性肿瘤的0.6%，是一种由NUT重排定义的低分化的、高度侵袭性的癌症，其组织病理学特征主要为低分化细胞伴局灶性鳞状分化，免疫组织化学染色NUT表达呈阳性。肺NMC好发于青壮年，平均年龄为42-48岁。大多数情况下，晚期肺NMC患者接受化疗或放化疗后，无明显获益。肺NMC预后极差，中位总生存期为2.2-2.75个月。

图片6.png 图1. NSCLC肺癌的组织学亚型和主要亚型的突变谱。 ( A )NSCLC肺癌的组织学亚型：LASC，肺腺鳞癌；LCC，大细胞癌；LUAD，肺腺癌；LUSC，肺鳞癌；NSCLC，非小细胞肺癌；pLEC，肺淋巴上皮癌；pNMC，睾丸中线癌的肺核蛋白；pSC，肺肉瘤样癌；pSGT，肺涎腺型肿瘤；SCLC，小细胞肺癌。(B) LUAD和LUSC中驱动基因突变的频率。摘自：Wang C,Yuan X,Xue J. Targeted therapy for rare lung cancers: Status, challenges, and prospects. Mol Ther. 2023;31 (7):1960-1978. doi:10.1016/j.ymthe.2023.05.007.

由于NUT癌是罕见的，IHC并没有常规应用于每一个癌症患者，导致误诊或晚期诊断的疾病。对于低分化或未分化的肺肿瘤患者，尤其是年轻患者、非吸烟者或无其他危险因素、疾病进展迅速、侵袭广泛、治疗初期反应差的患者，应尽快进行抗NUT单克隆抗体免疫组化染色。如有必要，应联合FISH检查，以确定是否为肺NUT癌，以便给予适当的治疗。

由于肺NMC高度侵袭性，大多数患者被诊断时为晚期，失去了手术治疗的机会。由于其罕见性，目前肺NMC没有标准治疗方法，也很少被纳入靶向治疗的临床试验。最近的一项针对二代测序(NGS)的研究表明，肺NMC很少发生经典致癌基因(如EGFR、KRAS、BRAF)的突变，在肺NMC中抑制这些靶点的疗效鲜有报道，SNVs是肺NMC主要的突变类型。鉴于肺NMC缺乏可靶向的驱动基因，同时靶向在肿瘤发生中起辅助作用的分子或信号通路与其他治疗方法联合应用可能具有价值，因此，潜在的治疗靶点值得关注。

从发病机制上看，肺NMC主要由BRD3/4-NUT融合驱动：BET家族的丝氨酸激酶BRD4通过其溴结构域与染色质结合，NUT募集p300/CBP来驱动致癌基因的转录，从而进一步阻断NMC细胞的分化。NUT还与更罕见的对应基因(如NSD3、ZNF532或CHRM5)融合，最终这些基因倾向于与BRD4相互作用，从而产生类似的致癌作用。因此，BET抑制剂(BETi)被认为是潜在的肺NMC治疗药物。例如，在接受Birabresib(一种靶向BRD2、BRD3和BRD4的合成小分子)治疗的4例患者中，2例肺NMC患者获得了显著的长期生存(分别为19个月和18个月)；高选择性BETis，如Molibresi/GSK525762和RO6870810/TEN-010，使肺NMC患者获得显著疗效和延长生存期，同时减少了血小板减少症和中性粒细胞减少症等毒副反应的发生。此外有研究发现，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)对BRD4与启动子相结合至关重要，肺NMC在PI3K/AKT通路中存在非同义突变，如PIK3CA、PIK3R1、PTEN和ERBB4。1例经CUDC-907 (HDAC/PI3K双抑制剂)后线治疗的NUT癌患者，SD超过32个月。因此，HDAC和PI3K/AKT通路是肺NMC的潜在治疗靶点。

图片7.png 图2.肺NMC致病机制中BRD4-NUTM1巨结构域的前馈模型。BRD4-NUTM1通过BRD4溴结构域连接到乙酰化的染色质上。EP300被融合的NUTM1部分招募，导致局部组蛋白乙酰化增加，随后，BRD4-NUTM1复合物的自我持续招募。由此导致的BRD4-NUTM1在染色质内的不受控制的扩散导致了通常仅受拓扑相关结构域边界限制的大结构域的形成。中介体亚基24 (MED)作为BRD4的靶标和BRD4 - NUTM1的辅助因子与BRD4发生物理互作，为巨结构域的建立及其转录活性提供另一个正强化环。摘自：Moreno V,Saluja K,Pina-Oviedo S. NUT Carcinoma: Clinicopathologic Features, Molecular Genetics and Epigenetics. Front Oncol. 2022;12:860830. doi:10.3389/fonc.2022.860830.

肺NMC的PD-L1表达状态和免疫检查的抑制剂（ICIs）的疗效主要通过病例报告的形式呈现。目前数据表明，二线治疗使用ICIs可能进一步延长生存期。此外，考虑到在卵巢癌和B细胞淋巴瘤中，溴结构域和末端外结构域（BET）抑制剂（BETis）可以调节PD-L1的表达；同时动物实验及离体试验结果表明，BETis可增加杀伤性T细胞的数量。因此，BETis联合ICIs治疗可能在肺NMC中产生协同作用。

总之，随着对肿瘤的认识以及NUT抗体的使用，预计肺NUT癌的病例数将增加。肺NUT癌的预后差，目前仍没有标准且持续有效的治疗方法。鉴别NUT癌、确定NUTM1融合蛋白对于评估预后和未来靶向治疗具有重要意义。未来的治疗可能偏向于放化疗联合靶向治疗，BET抑制剂等药物潜力巨大，ICIs的疗效有待进一步评估。

参考文献

1. Wang C, Yuan X, Xue J. Targeted therapy for rare lung cancers: Status, challenges, and prospects. Mol Ther. 2023 Jul 5;31(7):1960-1978. doi: 10.1016/j.ymthe.2023.05.007.
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7. Moreno V,Saluja K,Pina-Oviedo S. NUT Carcinoma: Clinicopathologic Features, Molecular Genetics and Epigenetics. Front Oncol. 2022;12:860830. doi:10.3389/fonc.2022.860830.