随着精准诊疗的发展，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，MET等更多的驱动基因靶点被认识和发现，相应的靶向药物也不断丰富。MET通路异常的主要形式包括MET14号外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达和MET融合；随着人们对MET通路异常认识的不断加深，针对MET异常的靶向治疗也越来越多，尤其是以特泊替尼（Tepotinib）为代表的高选择性MET-TKI的问世，很大程度上改变了此类患者的临床诊疗实践，开启针对MET异常患者的精准靶向治疗之路。
由良医汇举办的“2023肺腑之言MET圆桌派”第二期近期于线上精彩开启。会议特邀吉林省肿瘤医院程颖教授担任大会主席并开场致辞，携手多位肺癌领域大咖学者组成专家团，立足领域前沿，漫谈MET通路异常非小细胞肺癌(NSCLC)诊疗现状及未来研发方向，共话MET-TKI的前世今生，为大家带来了一场精彩的学术盛宴。
程颖教授对与会的各位专家学者表示欢迎。MET是肺癌备受关注的靶点之一，其通路异常的主要形式包括MET14号外显子（METex14）跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达和MET融合。自2020年全球首个获批用于治疗METex14跳突的转移性NSCLC成年患者的MET-TKI特泊替尼上市以来，国内外已经针对MET靶点开展了大量研究，目前有数种MET抑制剂应用于临床中。本次讨论旨在探讨MET异常的诊疗现状，并讨论未来在MET靶向治疗领域中的机遇和挑战。
第一章 问道——直击临床痛点，规范MET Tex14靶向治疗
曹宝山教授分享了“METex14跳跃突变诊疗现状以及思考”的专题报告。对于METex14跳突患者的治疗，传统化疗和现有的免疫治疗疗效均受限。新型MET-TKI特泊替尼在PFS、OS、DOR等方面都具有较好的数据体现，在脑转移患者中也有良好的表现，可以作为一种标准治疗方案。当然，在使用中需要注意其安全性，如外周水肿等不良反应常见于MET抑制剂类药物，应在临床实践中引起重视。未来还将有很多相关研究在进行，METex14跳突亚型的差异也将有所体现。
周清教授：基于临床研究结果，你如何评价目前的MET-TKIs，从临床实践而言，您对MET-TKIs的安全性管理有何体会？如何选择METex14跳突非小细胞肺癌患者的一线治疗方案？基于哪些因素的考量？对于MET-TKIs耐药的METex14跳突非小细胞肺癌患者考虑如何治疗？
王佳蕾教授：目前可用于METex14号跳突的MET-TKI药物有四个，分别是特泊替尼、卡马替尼、赛沃替尼和谷美替尼，其中赛沃替尼和谷美替尼在我国可及性较好。在使用MET-TKI治疗时，需要定期监测肝肾功能和转氨酶水平，其中转氨酶的升高是比较常见的副作用；此外，外周水肿也是较常见的不良反应，一般可采用抬高上肢或利尿剂等方法进行治疗。
对于一线治疗方案的药物选择，疗效、安全性、可及性和经济性等方面的因素都是需要纳入考虑的。至于耐药问题，目前尚缺乏很好的解决方法，针对耐药机理的探索还需要继续进行；在实际临床治疗中，可以参考驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的一线治疗方案来制定治疗方案。
龙浩锋教授：我在临床中常使用卡马替尼和特泊替尼进行治疗。MET TKI导致的外周水肿是常见的副作用，可以通过降低药物剂量或者短暂停药来控制，以达到减轻药物副作用的目的。此外，MET-TKI的第二个常见副作用是影响肾功能，可以在短时间停药后再用药并密切监测肾功能。对于METex14跳突的患者，特别是年龄较大的患者，在选择一线治疗方案时，应考虑到个体差异和耐受性。对于MET TKI治疗后出现的耐药情况，目前还没有找到最佳的治疗方法，进行NGS检测并基于检测结果选择合适治疗方案是非常重要的，未来还需要继续探索。
王秀问教授：METex14跳突患者预后较差，尤其在脑转移后更加预后不良，因此选择合适的一线治疗方案对这类患者具有重要意义。从一些数据可以看到，一线治疗方案相较二线有效率更高。对于治疗药物的选择，我认为疗效、经济性和可及性三方面都需要考虑，特泊替尼不管是在一线或二线，尤其是脑转移患者中具有很大优势。当然，对于MET-TKI药物的常见不良反应如水肿、肝功能损伤和胃肠反应等都应该特别注意。
对于耐药机制还需要更深入地去研究以便更好地解决这一问题。如果能解决的话，有可能可以通过更换药物来治疗；如果没办法解决，化疗仍然是主要的选择。此外，METex14跳突异质性高，部分患者可能有较高的肿瘤突变负荷（TMB）或较高的PD-L1表达；当这些患者接受治疗后，身体会出现哪些反应，化疗联合MET-TKI能否带来更多获益等问题未来都还要继续探讨。
周清教授：在临床实践中，MET-TKI在METex14跳突患者中显示出良好的疗效，特泊替尼等药物的出现为患者提供了更多治疗选择。目前，谷美替尼附条件已获批METex14跳突局部晚期或晚期NSCLC患者一线和二线适应症，赛沃替尼已进入医保，而伯瑞替尼、特泊替尼和卡马替尼也有望获得批准。随着越来越多的MET-TKI获批相同适应症或进入医保后，才能更多地关注疗效和毒性方面的微小差异。这也将激发更多的研究和分析，更好地评估不同药物治疗的效果和安全性，并在未来有助于指导医生选择最佳治疗方案。对于METex14跳突患者的耐药问题，由于这部分人群较少，耐药机制和耐药后的治疗顺序尚未明确，还需要进行更多的研究来积累更多药物使用顺序的经验。
第二章 求索——探索破局之路，梳理MET其他异常治疗策略
李曦教授分享了“MET其他异常探索以及启示“的专题报告。目前在EGFR耐药后MET继发扩增的患者中，以INSIGHT2研究为代表的EGFR-TKI联合MET-TKI作为一种去化疗方案，为患者带来了潜在的新型治疗选择。作为ADC类药物，Teliso-V在MET过表达患者的初步探索中取得了一定的成果，这或许有望解决这一领域的瓶颈。虽然MET原发扩增和MET融合并不常见，但随着检测平台、深度、范围的不断拓展，或许这类案例将逐渐增多。未来有必要开展更多更高水平的循证医学研究，积累相关的临床数据，以期为这类少见或罕见的突变患者提供更好的治疗方案借鉴。
马锐教授：对于EGFR耐药之后MET扩增的非小细胞肺癌患者应该选择哪种治疗方案？基于哪些因素来进行考量？如何能更精准的检测出MET扩增以及其他异常？MET-TKI未来的研发方向是什么？
王慧娟教授：针对EGFR耐药后MET扩增的患者，目前国内尚无药物获批适应症可供使用。有临床证据表明，赛沃替尼联合奥希替尼作为MET扩增患者的治疗方法，尤其是对于拷贝数较高的患者，具有良好的效果，但是对于自费医疗的患者可能要承受较重的经济负担。而谷美替尼在MET扩增中的数据并不理想，特别是在继发性MET扩增患者中，其作用并不像针对原发性MET扩增中显著。因此在TKI耐药之后仍建议患者使用原有的治疗模式，并建议年轻患者选择三药联合治疗。经济条件较好的患者可以考虑使用赛沃替尼联合奥希替尼，此外吉非替尼联合特泊替尼也被证实有很好的疗效，临床应用的关键在于能否获批适应症。
此外， MET-TKI的一个常见问题是引起外周水肿，找到有效方案减轻患者的水肿反应是很迫切的。目前来看特泊替尼仍然是MET靶向药物中非常重要的药物，但是目前需要尽快拿到MET扩增的适应症，以便临床应用时更有依据。
周建娅教授：长期以来，虽然MET通路异常一直是医学和临床关注的焦点，但其研究相对滞后。目前，不同医院病理实验室对于MET扩增检测的水平存在差异，如果能够制定一个统一的标准，并将MET扩增检测结果与药物的疗效相对应，或许能够产生更好的临床数据。因此未来还需要进一步研究检测和药物疗效间的关系。因为每个中心的条件可能存在差异，或还需要进行更多的检测和对疗效和药物之间关系的探索。
现有的临床试验数据令人鼓舞，对于MET扩增患者，不论是一线、二线还是多线治疗，包括年龄较大的患者，都表现出良好的疗效。我们也观察到在一线奥希替尼耐药后MET扩增后联合特泊替尼治疗的患者，疗效非常好。因此，我对于MET扩增治疗领域持有积极信心，期待尽快有MET扩增相关治疗方案获批，并制定相关伴随诊断试剂盒推荐和检测方法，以推动该治疗领域的发展。
马锐教授：临床研究数据不是决定药物治疗选择的唯一因素，需要综合考虑适应症、医保和个体差异等多方面因素。 MET-TKI可能引起外周水肿，目前对其机制并没有完全理解，需要进一步研究。EGFR TKI耐药后MET扩增在临床实践中相对常见，常采用NGS作为检测方法。但目前MET扩增检测的阈值和标准存在差异，需要建立更为严格的检测标准以便更准确地指导治疗方案选择。未来MET扩增的治疗发展方向需要针对MET不同变异类型进一步探索和研究。目前研究显示，特泊替尼在MET-TKI中相对ORR较高，数据亮眼，期待其能够获得上市批准。未来需要更多真实世界数据和临床研究数据分享，进一步推进MET治疗的发展。
总结——挑战与机遇并行，MET通路异常靶向治疗未来可期
程颖教授：MET靶向治疗药物的选择越来越广泛，我们应该从疗效、安全性、可及性、药价和医保情况等多方面考虑去优化选择。当前，特泊替尼在一线和二线治疗中，包括客观缓解率、OS、PFS等表现非常不错。
EGFR耐药后的MET扩增、原发性MET扩增、MET融合等多种MET通路异常在临床检测中存在问题，比如检测方法、鉴定标准等，这需要我们继续探索和研究。吴一龙教授等很早就开始对MET继发耐药等问题进行研究。目前我们在EGFR耐药后的联合治疗选择方面有了较为明确的指导，但在MET过表达等方面仍然需要探索更好的治疗方法。在原发性和融合的MET变异上，虽然MET-TKI已经在研究中取得了初步的疗效，但疗效还需要进一步提高。因此，在未来的探索中，我们需要深入研究如何做到更精准地靶向检测和治疗，以实现更优化的治疗选择。
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