武汉大学人民医院 胸外科
武汉大学临床八年制博士
日本Fukushima university访问学者
中共武汉市委组织部 “武汉英才“ 优秀青年人才 称号
第四届武汉大学人民医院“青年五四奖章”获得者
中国抗癌协会康复会肺结节专委会 委员
中国药理学会抗炎免疫药理学专委会 委员
湖北省临床肿瘤学会专委会健康教育专委会 委员
主持国家自然科学基金青年项目一项和中央高校基金青年教师项目一项
以第一作者身份在Redox Biology，iScience，Pharmacological Research等期刊发表多篇SCI论文，IF＞10分累计6篇
国家发明专利3项
1.引言
非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的85%以上，30%-40%的NSCLC患者拥有手术切除机会[1]。尽管目前根治性手术切除被认为是I-IIIB期NSCLC的标准治疗手段，仍有大约25%-70%可切除的NSCLC患者在完全切除后经历复发。荟萃分析表明，与单独手术的NSCLC患者相比，术后辅助化疗仅能提高约5%的总生存率（OS），这意味着早中期NSCLC患者需要额外的治疗手段以降低疾病复发率，延长OS[2]。研究表明[3]，术前必要的新辅助治疗不仅可以降低患者的疾病复发风险，还可将部分局部晚期晚期患者实现临床转化，争取手术机会。
酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的出现极大地改变了晚期EGFR（+）NSCLC的治疗模式。2023年6月ASCO年会正式公布ADAURA研究最新数据---奥西替尼术后辅助治疗IB-IIIA期NSCLC患者可显著提高其5年OS，这进一步奠定了三代TKIs在早中期EGFR（+）NSCLC术后辅助治疗中的地位[4]。然而，针对可切除的EGFR（+）NSCLC的新辅助靶向治疗目前尚处于临床探索阶段，大多数研究还处于II期临床。本文将梳理目前正在进行的针对可切除的EGFR（+）NSCLC新辅助靶向治疗的临床研究，针对实验结果并结合真实世界中的临床实践，提出个人思考及展望。
2.不同EGFR-TKIs在NSCLC新辅助靶向治疗中的研究进展
2.1 一代EGFR-TKIs
目前一代EGFR-TKIs在新辅助靶向治疗中的探索主要包括厄洛替尼和吉非替尼。EMERGING-CTONG 1103是由吴一龙教授和钟文昭教授牵头的一项II 期、随机对照试验，旨在比较厄洛替尼与吉西他滨联合顺铂（GC 化疗）作为 IIIA-N2期NSCLC患者的新辅助治疗的疗效，其主要研究终点为客观缓解率（ORR）。与 GC 化疗相比，新辅助厄洛替尼的 ORR 在数值上更高，但差异不显著（54.1% vs.34.3%，P=0.092）。2023年2月，吴一龙教授团队发表在STTT杂志最新数据显示，中位随访62.5 个月，厄洛替尼组和GC组中位 OS 为 42.2 个月和 36.9 个月。两组人群的3年和5年的OS数据无显著差异[5]。由陈海泉教授牵头对的另外一项针对吉非替尼新辅助靶向治疗II-IIIANSCLC的II期单臂临床试验，结果显示33例接受新辅助吉非替尼治疗的NSCLC患者ORR为54.5%，主要病理缓解(MPR)率为24.2%，未观察到严重副作用[6]。
图1 CTONG 11O3研究设计及最新数据【引自Signal Transduct Target Ther. 2023, 24;8(1):76. PMID: 36823150】
2.2 二代EGFR-TKIs
ASCENT研究是目前唯一一项使用二代EGFR-TKIs阿法替尼对EGFR（+）的局部晚期NSCLC进行新辅助治疗的临床试验[7]。EGFR（+）IIIA/B期NSCLC患者首先接受2个月阿法替尼治疗，后接受同步放化疗，随后不论是否接受手术治疗，最后都序贯阿法替尼辅助靶向治疗。本研究的主要研究终点是新辅助阿法替尼的ORR。阿法替尼新辅助治疗后的ORR为58%。1名最初被认为无法手术的患者根据对新辅助阿法替尼的反应成为手术候选者；2名接受新辅助阿法替尼治疗的患者出现疾病进展或表现出明确其现阶段为IV期的发现，停止了治疗。在接受切除术（全部通过肺叶切除术）的10名患者中，MPR率为70%。
2.3 三代EGFR-TKIs
目前有三项注册的临床研究调查了奥希替尼作为可切除EGFR（+）NSCLC新辅助靶向治疗的可行性。NEOS研究（II期单臂）纳入具有可测量的IIA-IIIB(T3-4N2)期肺腺癌EGFR19号外显子缺失和21号外显子L858R基因突变的患者，口服奥希替尼80mg/天，持续六周，然后进行手术切除。主要终点是根据实体瘤反应评估标准1.1版评估的ORR。NEOS研究中一共纳入40例接受奥希替尼新辅助治疗的患者。在38例完成6周奥希替尼治疗的患者中，ORR为71.1%。32例患者接受手术，30例(93.8%)患者达到R0切除[8]；NCT03433469研究（II期单臂）共纳入27例可手术切除的Ⅰ-ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC患者。患者接受1-2个周期（28天/周期）的奥希替尼80 mg治疗后进行手术切除，主要研究终点是MPR率。结果显示，13例早期EGFR（+）NSCLC患者在手术切除前接受奥希替尼平均59天的治疗，术后MPR率为15%、病理缓解率为69%、未观察到病理学完全缓解（pCR）；NeoADAURA研究（III期随机对照）纳入可切除的II-IIIB-N2期EGFR（+）NSCLC患者，旨在评估术前奥西替尼±化疗新辅助与单独化疗的效果，该研究主要研究终点为MPR率。但NeoADAURA研究的数据并不尽如人意，在ITT人群中，MPR率仅为15%（未达到预设界值），病理缓解率为48%，pCR率为0%，淋巴结降期率为44%[9]。ASCENT研究试图评估对可能可切除的EGFR（+）NSCLC进行新辅助靶向治疗后放化疗的可行性，发现2年OS达到88%，中位OS为69.1个月，23%-47%的患者因不良反应而减少剂量或停药。
3. 可切除EGFR（+）NSCLC新辅助靶向治疗的思考
3.1 新辅助靶向治疗vs.新辅助化疗，谁更胜一筹？
虽然EMERGING-CTONG 1103研究发现厄洛替尼新辅助组与GC 化疗新辅助组的MPR (9.7% vs. 0)和中位PFS (21.5 vs. 11.4个月)方面均优于GC 化疗新辅助组，但主要研究终点中位OS和 ORR (54.1% vs. 34.3%)却均无显著差异。考虑可能有以下两方面原因：第一，这是一项Ⅱ期研究，共入组72例，样本量相对较小。此外，设定42天的新辅助靶向治疗相对较短，有可能导致厄洛替尼组的疗效没有达到最佳。
3.2 一代or三代，谁在NSCLC新辅助靶向治疗中更有前景？
众所周知，与一代EGFR-TKIs相比，奥西替尼在治疗晚期EGFR（+）NSCLC方面表现出更优越的疗效，表现为显著改善预后而不增加毒副作用，同时可以降低中枢神经系统转移的风险。但是目前尚未有研究将一代EGFR-TKIs和三代EGFR-TKIs在NSCLC新辅助治疗中进行头对头比较。由广州医科大学梁文华教授牵头的ANSWER研究（NCT04455594）是一项正在进行中的多中心、开放、随机对照研究，在既往未接受治疗的EGFR（+）可切除或潜在可切除的IIIA期非鳞NSCLC患者中，评价阿美替尼新辅助对比化疗新辅助或一代EGFR-TKI新辅助治疗的疗效和安全性，该主要终点也是ORR，目前尚未数据披露。
3.3 增加TKIs暴露时间能否提高NSCLC新辅助的pCR率？
既往研究表明，一代EGFR-TKIs治疗EGFR(+)的晚期NSCLC的ORR可达62%-70%，但放影像学缓解通常发生在靶向治疗2个月后[10]。但在EMERGING-CTONG 1103中，我们也可以看到42天的厄洛替尼新辅助治疗后期ORR仅为54.1% -58.3%，我们推测可能是TKIs暴露时间过短导致疗效不明显所致。但Leng等人在2021年WCLC会议上报告了一项多中心真实世界研究的结果(ChiCTR210004995)。他们回顾性分析了17例EGFR（+）的IA-IIIB期NSCLC患者的临床资料，这些患者在手术前接受奥希替尼新辅助治疗1-3个月，其ORR为88.2%，23.5%的患者达到，5.9%的患者达到pCR[11]。在2022年ASCO年会上发表的摘要报告, 4例EGFR（+）患者和1例ALK重排的NSCLC患者接受更长的新辅助靶向治疗或新辅助化疗，直至达到影像学缓解，随后再进行手术切除。新辅助靶向治疗组和新辅助化疗组的中位治疗时间分别为185(163-248)天和82(29-98)天，但两组的pCR率却分别为100%和25%[12]。从这些研究中似乎可以看出，适当延长新辅助靶向治疗时间可以获得较理想的pCR率，但后续需要更多的前瞻性干预性的临床研究来确定新辅助治疗最佳的持续时间。
3.4 新辅助靶向治疗vs.新辅助化疗+靶向治疗，谁是更好的治疗模式？
一系列的II期临床试验报道，EGFR-TKIs的新辅助治疗可显著缩小NSCLC患者的肿瘤体积，提高ORR和手术的R0切除率。然而，术前的ORR似乎并没有转化为肿瘤降期或MPR。这一结果可能与EGFR-TKIs的抗肿瘤机制以及肿瘤内的空间异质性高度相关。Feng[13] 最近报道了真实世界中3例III期不可切除EGFR（+）NSCLC患者。最初，这3例患者接受了1-2个周期新辅助化疗，但由于化疗不敏感或者不耐受，这些患者后续接受了2个周期（28天/周期）的阿美替尼110mg治疗，最终有1例获得MPR, 1例获得pCR。因此，是否需要加入化疗来联合或者续贯新辅助靶向也是一个值得思考的问题。由唐都医院雷杰教授牵头的FORSEE研究(NCT05430802)是一项单臂II期临床研究，旨在探索伏美替尼联合顺铂+培美曲塞新辅助治疗可切除的EGFR（+）IIIA-IIIB期NSCLC的有效性和安全性。未来的临床试验(如FORSEE和NeoADAURA研究)有望揭示新辅助靶向联合化疗与三代EGFR-TKIs在可切除的EGFR（+）NSCLC中的价值。
3.5 ctDNA是否可以作为新辅助靶向治疗的替代终点？
ctDNA监测已成为评估肿瘤负荷和微小残留病（MRD）的常规无创工具，在早期诊断、疗效评估、复发监测和预后判断方面具有重要价值。目前，尚无证据表明ctDNA监测可以指导可切除的EGFR（+）NSCLC的新辅助靶向治疗。FRONT研究（NCT04965831）已经启动，目的是探索伏美替尼新辅助8周+术后辅助3年方案治疗可切除的EGFR（+）IIIA-IIIB期NSCLC的有效性和安全性，同时将在多个时间点进行组织和血液ctDNA监测。
APPROACH研究（NCT04841811）将前瞻性地探讨阿美替尼诱导治疗后，在ctDNA动态监测指导下的不同辅助治疗方案在MDT环境下治疗不可切除的EGFR（+）III期NSCLC的有效性和安全性。这些研究有望为ctDNA在新辅助靶向治疗NSCLC疗效预测中提供相关证据。
3.6 驱动基因共突变是否会影响EGFR-TKIs的新辅助疗效？
既往研究表明，晚期NSCLC伴随驱动基因共突变时，如EGFR内共突变、TP53、PIK3CA和PTEN的突变，或驱动基因如ALK、KRAS、ROS1和MET发生融合均有可能会影响EGFR-TKIs的疗效，这也部分解释了EGFR-TKIs临床结局的异质性。但驱动基因共突变如何影响EGFR-TKIs疗效目前尚不清楚。NCT03433469研究报告表明约3/4对奥西替尼不敏感的EGFR（+）NSCLC患者合并有RBM10功能丧失突变。Xiong等人探究了合并TP53突变的IIIa-N2期NSCLC患者接受厄洛替尼新辅助治疗后的疗效。在该项研究中，8名EGFR（+）患者中有7名合并TP53共突变。值得注意的是，1名TP53野生型和1名TP53低丰度突变的患者均获得了更长的PFS[14]。
4.总结与展望
与目前的“当红炸子鸡”---新辅助免疫治疗相比，EGFR-TKIs相关新辅助靶向治疗在可切除EGFR（+）NSCLC中的研究相对较少。目前相关注册临床研究及真实世界的数据建议可以考虑使用EGFR-TKIs进行新辅助治疗，尽管该模式可显著缩小肿瘤体积，改善ORR，增加手术R0切除率，但最终不转化成肿瘤降期或pCR。此外，新辅助靶向治疗最终是否可以转化为NSCLC患者OS的获益也需要更长时间的随访数据。ANSWER研究和FORSEE研究等临床研究的结果有望指导今后EGFR（+）NSCLC的新辅助靶向治疗模式。
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