复旦大学附属肿瘤医院 综合治疗科
主持国家自然科学基金青年项目1项，同时作为主要课题执笔人和参与人参与包括国际合作、国家自然科学基金面上项目等重大课题
中国临床肿瘤学会传统医学专业委员会委员
曾获复旦大学优秀毕业生及上海市优秀住院医师称号
《Frontiers in Oncology》、《Frontiers in Genetics》、《Immunogenetics》和《Frontiers in Cell and Developmental Biology》审稿人
主要从事肺癌的综合诊疗及临床转化研究。
至今已发表SCI论文24余篇，其中10分以上4篇，分别发表在国际权威杂志Signal Transduction and Targeted Therapy （38.104）、Journal of Thoracic Oncology（20.121）、Cancer Communications（15.283）和Biochim Biophys Acta Rev Cancer （11.414）上。
5分以上8篇，累积影响因子逾140分。
研究成果1篇作为WCLC壁报交流，1篇作为ESMO壁报交流。
对于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者而言，一线治疗使用免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗方案，可提高这部分患者生存 [1-3]，然而 SCLC 治疗仍然困难重重。SLFN11阳性表达的ES-SCLC可从PARP抑制剂Veliparib联合替莫唑胺中获益 [4-5]。那么，SLFN11阳性表达的ES-SCLC患者在ICI联合化疗的一线治疗后，在维持治疗阶段，在使用ICI的基础上加用PARP抑制剂talazoparib能否提高其生存呢？由弗吉尼亚大学Nagla Fawzy Abdel Karim 在2023年ASCO年会上公布的II期SWOG S1929研究表明，SLFN11阳性ES-SCLC患者一线免疫联合化疗治疗后，相比单独接受阿替利珠单抗（A）维持治疗，接受阿替利珠单抗+talazoparib（AT）维持治疗的患者疾病进展或死亡风险降低30% [6]。
研究背景：对于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者而言，一线治疗使用免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗方案，可提高这部分患者生存。在一项回顾性研究中，SLFN11阳性表达被证实是预测在总生存（OS）和无进展生存（PFS）方面，ES-SCLC从PARP抑制剂Veliparib联合替莫唑胺中获益的标志物。SWOG S1929研究旨在探索SLFN11阳性表达的ES-SCLC患者在ICI联合化疗的一线治疗后，在维持治疗阶段，在使用ICI的基础上加用PARP抑制剂talazoparib能否提高其生存。
研究方法：研究纳入SLFN11阳性表达（免疫组化评分≥1）的ES-SCLC患者，这些患者接受了阿替利珠单抗（A）联合化疗的一线治疗，从这些患者中筛选出接受一线治疗后未进展的患者，按1:1的比例随机分配到A组（n=52）或阿替利珠单抗联合talazoparib（AT）组（n=54），进行后续的维持治疗。研究基于这些患者的PS评分以及有无接受胸部放疗进行分层，主要研究终点为PFS，次要研究终点包含OS、客观缓解率（ORR）以及安全性。主要研究终点在单侧10%的水平进行检测。目标样本量为94名患者。
研究结果：从2020年6月到2022年12月，一共筛选出309名患者。其中，204名患者具有可评估的组织学样本，其组织学显示SLFN11表达为阳性。在这些SLFN11阳性表达的患者中，将106名患者进行随机分配，其中52名患者被分配到A组，54名患者被分配到AT组，对他们进行为期长达5个月的中位随访。患者中位年龄67周岁（45岁-84岁），51名患者（48%）为女性，94名患者（89%）为白人，102名患者（96%）PS评分为0-1分，26名患者在随机分配前（25%）曾接受过放疗。其中针对80名患者报道了PFS事件，A组的中位PFS仅有2.8个月（80% CI, 2.0-2.9），AT组患者的中位PFS为4.2个月（80% CI, 2.8-4.7）。相比于A组，AT组患者的中位PFS明显提升（HR，0.70，80% CI, 0.52-0.94，p=0.056）。A组和AT组患者的中位OS分别为8.5个月（80% CI, 7.4-12.7）和9.4个月（80% CI, 8.1-14.2），两组间OS差异不显著（HR，1.17，80% CI, 0.8-1.71，p =0.30）。A组和AT组ORR分别为16%（5/32，80% CI, 8-27）和12%（4/34，80% CI, 5-22）。A组和AT组3度及以上治疗相关性非血液学不良反应的比例分别为13%和15%。血液学相关性不良反应发生率分别为4%和50%（p<0.001），均未见治疗相关的5度不良事件出现。在接受AT治疗组，1名患者出现3度粒细胞缺乏性发热，两组3度及以上不良事件主要为贫血，A组和AT组的发生率分别为2%和37%。仅有3名患者因为药物所致毒性而中断治疗（其中2名患者来自A组，1名患者来自AT组）。
研究结论：该研究达到了其主要研究终点，表明AT作为免疫和化疗一线治疗后的维持治疗，可改善SLFN11阳性表达的ES-SCLC患者的PFS。接受AT治疗的患者的血液毒性增加，其中大多数为3级贫血。该研究表明在SCLC患者中，进行生物标志物选择试验具有可行性，这为今后在选择的SCLC患者中，进行新的方案的评估奠定了基础。
研究解析：大量研究表明，免疫联合化疗已成为ES-SCLC的标准治疗方案，然而 SCLC 治疗仍面临众多挑战[7-8]。靶向DNA损伤应答通路是当前SCLC的治疗策略之一[9]。大多数SCLC细胞存在基因突变，其中主要为TP53和RB1的缺失，阻碍了对不同DNA损伤类型的有效修复。这也部分诠释了在初始阶段，SCLC对不同的DNA损伤药物具有敏感性。PARP是DNA损伤应答过程中的关键酶，研究表明，与NSCLC相比，SCLC细胞高表达PARP蛋白，其含量为NSCLC细胞中含量的2.06倍，同时SCLC细胞系对PARP抑制剂非常敏感。这使PARP抑制剂成为SCLC靶向治疗中研究的热点之一[10-12]。
单药使用PARP抑制剂的疗效甚微，目前大量研究集中于PARP抑制剂联合其他治疗方案的应用，包括联合标准化疗、替莫唑胺、放疗、抗血管治疗、免疫治疗以及一些作用于SCLC独特靶点的新型药物[13-15]。但是在未经选择的SCLC患者中，与标准治疗相比，PARP抑制剂联合其他治疗方案，并未见显著的获益。因此，寻找能够预测联合治疗疗效的标志物将是突破治疗SCLC治疗难点的关键。
研究表明，SCLC细胞系对PARP抑制剂的不同反应与细胞系中PARP基因及蛋白表达水平的高低并无相关性[16]。上述结论提示我们寻找SCLC对PARP抑制剂敏感的生物标志物。在SCLC细胞系和PDX动物模型中，研究证实SLFN11是预测SCLC对PARP抑制剂的敏感性的重要标志物[17-18]。后续的临床研究也提示SLFN11表达可能是SCLC对PARP抑制剂疗效的预测标志物[19]，但上述结论仍然需要前瞻性研究加以验证。
SWOG S1929研究纳入初治的ES-SCLC，首先接受阿替利珠单抗联合化疗诱导治疗4个周期。没有进展的患者随机接受阿替利珠单抗单药（A组）或者阿替利珠单抗联合talazoparib（AT组）作为维持治疗。SWOG S1929研究中，对照组为A单药作为维持治疗，以此探究AT能否提高ES-SCLC的生存获益。上述两组在疗效及安全性上进行比较。研究发现在SLFN11阳性表达的SCLC患者当中，AT组比A组的中位PFS显著提高，且具有统计学差异。AT组比A组的OS更长，但无统计学差异。该研究表明在SLFN11阳性表达的ES-SCLC患者中，AT作为维持治疗可以显著改善PFS，但是在SCLC中，SLFN11能否作为预测PARP抑制剂疗效的生物标志物需要进一步验证。
值得我们注意的是，该研究虽然具有前所未有的创新性，但仍存在一定的局限性。主要体现在下属几个方面：1） 虽然这项研究达到了研究主要终点PFS，但是统计假设是单侧10%的检验水准，且两组的OS、ORR没有显著的差异，具有一定的局限性；2） 既往大量研究表明SLFN11作为SCLC疗效预测的标志物，主要是在PARP抑制剂或者其联合化疗的SCLC患者中进行。该研究中的SCLC患者接受了ICI联合PARP抑制剂的治疗，其中除了PARP抑制剂，还有ICI这一变量，以上双重变量增添了评判的复杂性。SLFN11的阳性表达是否具有免疫调控作用，继而调节免疫反应？这需要进一步研究予以明确；3）该研究对ES-SCLC的SLFN11表达评定是在患者进行A联合化疗的一线治疗之前，但是一线治疗后（即在分组为A或AT进行维持治疗前），并未对SCLC患者的SLFN11的表达水平进行测定，因此得出结论具有一定的局限性。若对SLFN11的实时测定，可以更加科学地判定SLFN11和PARP抑制剂之间存在的联系。
SWOG S1929 研究是小细胞肺癌领域首个以 biomarker 为指导的前瞻性研究，具有重要的临床指导意义。该研究另辟蹊径，从针对ES-SCLC患者“维持治疗方案的选择”着手，对增效ICI联合化疗进行新的探索；与此同时，也探究出在此方案中获益的ES-SCLC的人群，以实现ES-SCLC的精准治疗。
1. Liu SV, Reck M, Mansfield AS, et al. Updated overall survival and PD-L1 subgroup analysis of patients with extensive-stage small-cell lung cancer treated with atezolizumab, carboplatin, and etoposide (IMpower133). J Clin Oncol. 2021;39(6):619-630.
2. Paz-Ares L, Chen Y, Reinmuth N, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer: 3-year overall survival update from CASPIAN. ESMO Open. 2022;7(2):100408.
3. Wang J, Zhou C, Yao W, et al; CAPSTONE-1 Study Group. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(6):739-747.
4. Pietanza MC, Waqar SN, Krug LM, et al. Randomized, double-Blind, phase II study of temozolomide in combination with either veliparib or placebo in patients with relapsed-sensitive or refractory small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2018;36(23):2386-2394.
5. Lok BH, Gardner EE, Schneeberger VE, et al. PARP inhibitor activity correlates with SLFN11 expression and demonstrates synergy with temozolomide in small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(2):523-535.
6. SWOG S1929：Phase II randomized study of maintenance atezolizumab （A） versus atezolizumab + talazoparib （AT） in patients with SLFN11 positive extensive stage small cell lung cancer （ES-SCLC）. Abstract 8504，Oral Abstract Session，2023 ASCO.
7. Tsoukalas N, Aravantinou-Fatorou E, Baxevanos P, et al. Advanced small cell lung cancer (SCLC): new challenges and new expectations. Ann Transl Med. 2018;6(8):145.
8. Rudin CM, Brambilla E, Faivre-Finn C, et al. Small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):3.
9. Foy V, Schenk MW, Baker K, et al. Targeting DNA damage in SCLC. Lung Cancer. 2017; 114:12-22.
10. Sabari JK, Lok BH, Laird JH, et al. Unravelling the biology of SCLC: implications for therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(9):549-561.
11. C.H. Hensel, C.L. Hsieh, A.F. Gazdar, et al, Altered structure and expression of the human retinoblastoma susceptibility gene in small cell lung cancer. Cancer Res. 1990; 50: 3067–3072.
12. Rudin CM, Brambilla E, Faivre-Finn C, et al. Small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):3.
13. Knelson EH, Patel SA, Sands JM. PARP Inhibitors in Small-Cell Lung Cancer: Rational Combinations to Improve Responses. Cancers (Basel). 2021;13(4):727.
14. Thomas A, Vilimas R, Trindade C, et al. Durvalumab in Combination with Olaparib in Patients with Relapsed SCLC: Results from a Phase II Study. J Thorac Oncol. 2019;14(8):1447-1457.
15. Xiong J, Barayan R, Louie AV, et al. Novel therapeutic combinations with PARP inhibitors for small cell lung cancer: A bench-to-bedside review. Semin Cancer Biol. 2022;86(Pt 2):521-542.
16. Byers LA, Wang J, Nilsson MB, et al. Proteomic profiling identifies dysregulated pathways in small cell lung cancer and novel therapeutic targets including PARP1. Cancer Discov. 2012;2(9):798-811.
17. Li M, Kao E, Malone D, et al. DNA damage-induced cell death relies on SLFN11-dependent cleavage of distinct type II tRNAs. Nat Struct Mol Biol. 2018;25(11):1047-1058.
18. Gardner EE, Lok BH, Schneeberger VE, et al. Chemosensitive Relapse in Small Cell Lung Cancer Proceeds through an EZH2-SLFN11 Axis. Cancer Cell. 2017;31(2):286-299.
19. Willis SE, Winkler C, Roudier MP, et al. Retrospective analysis of Schlafen11 (SLFN11) to predict the outcomes to therapies affecting the DNA damage response. Br J Cancer. 2021;125(12):1666-1676.
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