中山大学肿瘤防治中心 内科
主要从事肺癌靶向治疗、免疫治疗的临床及转化研究，近5年来作为第一/通讯作者在Lancet Oncol, J Thorac Oncol, J Hematol Oncol, Nat Commun等杂志发表论文，主持国家自然科学基金、中国科协科技智库青年人才计划、中国博士后基金等课题。
广东省临床医学会肺癌精准治疗与临床研究专业委员会秘书
广东省抗癌协会化疗专业委员会青委会委员
EGFR 20ins肺癌的诊疗现状
肺癌的发病率和死亡率居我国恶性肿瘤之首。EGFR（表皮生长因子受体）突变见于我国40-55%的非小细胞肺癌患者。20号外显子插入突变（20ins）是EGFR突变肺癌中的一种特殊亚型，见于10-15%的EGFR突变患者。但不同于EGFR 经典突变（19del/L858R），EGFR 20ins对一至三代TKI普遍原发耐药，针对20ins的药物研发进展缓慢。近10年来，仅有两个EGFR 20ins靶向药物获批上市（埃万妥单抗、莫博赛替尼），但两者的客观有效率分别为40% 和28%，远未达到EGFR经典突变肺癌的靶向治疗水平。而免疫检查点抑制剂在EGFR 20ins肺癌疗效也不佳。目前EGFR 20ins的治疗仍主要参照驱动基因阴性的非小细胞肺癌标准治疗，一线治疗为含铂双药化疗，二线治疗为多西他赛单药，存在较大的未满足的临床需求。
EGFR 20号外显子编码EGFR蛋白第761-823位置氨基酸，包含αC‑螺旋（761-766位氨基酸）、αC-螺旋之后的αC-β4环（767-775位氨基酸）及其末端结构（776-823位氨基酸）。其中αC-螺旋的结构和构象是影响EGFR激酶活化和小分子TKI亲和力的关键。20号外显子插入突变往往发生在761-775肽段，影响αC-螺旋及αC-β4环结构。而αC-螺旋的结构和构象直接影响EGFR激酶活性和小分子TKI的结合亲和力 （图1）。目前已报道的EGFR 20ins突变亚型多达100余种，不同亚型之间C-螺旋及αC-β4环结构和构象存在差异，导致一个固定结构的TKI难以在不同的20ins突变体中取得相同的高亲和力。此外，αC-β4环部位的氨基酸插入导致EGFR 20ins具有与野生型EGFR高度相似的结构和构象，使TKI选择性下降，在治疗剂量下出现EGFR非选择性毒性的几率增高。因此，如何平衡疗效和安全性，开发出高效低毒的靶向药物，是目前EGFR 20ins肺癌药物开发的困境所在。
图 1. EGFR/HER2 20号外显子插入突变发生热点区域及激酶结构
大分子抗体类药物——异军突起，机制未明
埃万妥单抗（Amivantamab）
埃万妥单抗是强生公司研发的，同时靶向EGFR、MET的双特异性抗体。在一项多中心I期临床研究中（CHRYSALIS），埃万妥单抗用于含铂治疗失败的、携带EGFR 20ins的晚期NSCLC患者，客观有效率（ORR）为40% （n=81）, 中位无进展生存期（PFS）8.3个月，并在不同的EGFR 20ins突变体中都观察到肿瘤缓解。其主要不良反应包括皮疹(86%)、输注反应（66%）、甲沟炎(42%)，低蛋白血症（27%）、外周水肿（18%）等。在基础研究中，埃万妥单抗发挥抗肿瘤作用的机制包括阻断EGFR和MET通路激活，降解EGFR和MET受体以及ADCC、ADCP作用。但在临床试验中，并未观察到EGFR 20ins肺癌中MET过表达或通路活化与疗效的关系，仍不清楚埃万妥单抗的抗MET作用是否参与这部分人群的抗肿瘤效应。 基于其良好的疗效和安全性，埃万妥单抗在2021年获得美国FDA批准，用于治疗含铂双药化疗期间或之后进展，或对含铂化疗不耐受的EGFR 20号外显子插入突变的转移性或手术不可切除的非小细胞肺癌患者，成为首款EGFR 20ins肺癌靶向药物。目前，PAPILLON研究（NCT04538664）正在探索埃万妥单抗联合化疗与单用化疗相比，在新确诊的晚期或转移性EGFR 20ins患者中的疗效和安全性。根据最新披露的数据，该研究已达到主要终点， 埃万妥单抗联合卡铂和培美曲塞显著改善了患者的PFS，期待其最终结果的公布能为EGFR 20ins肺癌患者带来新的一线治疗方案。
JMT101
JMT101是石药公司研发的重组人源化抗表皮生长因子受体单克隆抗体。在一项多中心、Ib期临床试验中（NCT04448379），JMT101联合EGFR-TKI （阿法替尼/奥希替尼）用于经治的EGFR 20ins NSCLC患者。入组患者的中位治疗线数为2。结果显示，JMT101联合奥希替尼160mg的ORR达到36.4%，中位PFS为8.2个月，并在不同的EGFR 20号外显子插入突变类型中均观察到了肿瘤缓解（图2）。其中，有51.2%的患者带有基线脑转移，JMT101联合奥希替尼的颅内疾病控制率为87.5%，颅内确认的客观缓解率为25%。JMT101+奥希替尼的不良反应主要其对EGFR通路的双重抑制有关，最常见的≥3级和治疗相关的不良事件分别为皮疹和腹泻，发生率分别为21.3%（32/150) 和10.7%（16/150）。机制研究提示，JMT101联合奥希替尼能在EGFR 20ins肺癌细胞系中取得更彻底、更持久的EGFR通路抑制，并通过协同促进EGFR蛋白降解和ADCC作用发挥抗肿瘤效果。JMT101联合奥希替尼治疗含铂化疗失败EGFR 20ins 非小细胞肺癌II期关键注册研究目前已入组完成，并计划在近期提交上市申请。
图 2. JMT101+奥希替尼160mg在EGFR 20ins肺癌患者中抗肿瘤活性
小结
作为主要通过降解蛋白和ADCC、ADCP等作用起效的大分子抗体类药物，以西妥昔单抗为代表的EGFR抗体在EGFR经典突变中已被证实弱于小分子TKI，为何Amivantamab、JMT101能在EGFR 20ins取得较好的通路抑制和抗肿瘤作用？是否提示EGFR 20ins在EGFR蛋白降解或肿瘤微环境中独特之处？尽管大分子抗体在EGFR 20ins肺癌中起效的机制仍未明，目前已有多个单抗、三抗类药物布局EGFR exon20ins领域，相关研究数据的发表和转化研究的开展，将有助于进一步理解EGFR 20ins这一特殊的亚型，并验证抗体类药物在EGFR 20ins领域的价值。
小分子TKI——结构先行，上下求索
莫博赛替尼（Mobocertinib）
莫博赛替尼是一个口服、不可逆的、选择性靶向EGFR 20ins的小分子TKI。与其他EGFR-TKI类似，莫博赛替尼的药物设计建立在蛋白结构分析和筛选的基础上，通过引入异丙基酯使药物骨架具有更大的灵活度，可识别并靶向αC螺旋附近蛋白质骨架间的细微结构差别并形成共价键结合。在细胞和小鼠模型中，莫博赛替尼针对多种EGFR 20ins突变亚型均表现出更好的抗肿瘤活性和更高的野生型EGFR选择性。在一项I/II期临床试验中，莫博赛替尼用于化疗失败的、携带EGFR 20ins的晚期NSCLC患者，ORR为28%（n=114），中位PFS为7.3个月，中位缓解时间（DOR）17.5个月；针对基线伴脑转移的患者，莫博赛替尼的ORR为18%，中位PFS为3.7个月。莫博赛替尼常见不良反应包括腹泻（91%）、皮疹（45%）、甲沟炎（38%）、恶心（34%）等。其中≥3级的腹泻发生率为21%。基于其出色的肿瘤缓解时间，FDA在2021年9月15日批准了莫博赛替尼用于含铂化疗失败后的EGFR 20ins非小细胞肺癌患者，成为EGFR 20ins肺癌第二款获批的药物，也是首款上市的EGFR 20ins小分子TKI。在2023年3月6日，莫博赛替尼也获得中国药监局批准，成为我国首个获批的EGFR 20ins肺癌靶向治疗药物。EXCALIM-2研究是一项评估莫博赛替尼对比含铂双药化疗用于初治的晚期EGFR 20ins非小细胞肺癌的随机对照III期临床试验，在近期披露的数据中，莫博赛替尼对比培美曲塞加铂为显著改善患者的PFS，研究被提前终止。这一研究的失败无疑使莫博赛替尼在EGFR 20ins的进一步开发受阻。
舒沃替尼 （Sunvozertinib，DZD9008）
舒沃替尼是一款口服、不可逆的、选择性的EGFR TKI，可同时靶向EGFR 20ins、EGFR经典突变、T790M和EGFR少见突变（S768I, L861Q等）。在药物开发策略上，舒沃替尼在奥希替尼母环结构的基础上，采取了结构优化和体外抗肿瘤活性结合的策略，最终确定了在侧链上引物4-fluro和5-chloro可获得最大程度的抗肿瘤活性（图3）。2023年的美国肿瘤学年会（ASCO）公布了舒沃替尼首个关键性研究WU-KONG6的结果。WU-KONG6是一项在中国进行的开放、单臂、多中心II期注册试验，旨在评估舒沃替尼治疗EGFR 20 ins突变型晚期NSCLC患者的有效性和安全性。该研究共纳入97例含铂化疗失败的、携带EGFR 20ins的晚期NSCLC患者。舒沃替尼在总体人群的ORR高达60.8%，90%的患者中都观察到肿瘤退缩（图3）；在基线伴脑转移或既往接受埃万妥单抗治疗的患者中也观察到肿瘤缓解。截止到ASCO报道为止，中位随访时间为5.6个月，中位DOR、PFS尚未达到。舒沃替尼的不良反应类型与传统EGFR-TKIs类似，以腹泻、皮疹为主，大多数为1-2级。舒沃替尼分别于2020年和2022年获得中国和美国“突破性疗法认定”，其治疗标准治疗失败的EGFR 20ins非小细胞肺癌的上市申请于2023年1月获中国药监局受理并纳入优先审评。从目前公布的数据看，舒沃替尼在EGFR 20ins中展现出了成为“best of class”的潜力。一项评估舒沃替尼对比含铂化疗一线治疗EGFR 20ins NSCLC的全球多中心、随机对照、III期研究正在进行（WU-KONG28, NCT05668988），将进一步确定舒沃替尼在EGFR 20ins肺癌一线治疗的价值。
图 3. 舒沃替尼的药物结构（左上）、体外抗肿瘤活性（右上）、在EGFR 20ins肺癌患者中的抗肿瘤活性（下）
Zipalertinib (CLN-081)
Zipalertinib是一款不可逆的，选择性靶向EGFR 20ins的小分子TKI。在药物设计上，zipalertinib采用独特的吡咯并嘧啶结构为母环，以提高药物对EGFR 20ins和野生型EGFR的选择性。在2023年6月29日，肿瘤学顶刊Journal of Clinical Oncology发表文章，介绍了zipalertinib 临床研究（NCT04036682）的最新数据。这是一项I/IIa期临床研究，旨在评估zipalertinib的抗肿瘤活性、安全性、耐受性和药代学特性。研究入组了既往经治疗的、携带EGFR 20ins的晚期NSCLC患者，患者的既往中位治疗线数为2，4%接受过其他靶向EGFR 20ins的TKI治疗。结果显示，zipalertinib的总体人群ORR为38.4%（n=73），中位PFS为10个月。截止至目前，中位随访时间为11个月，所有剂量水平的中位DOR为10个月。常见的治疗相关不良事件包括皮疹 (80%)、甲沟炎（32%）、腹泻 (30%)、疲乏（21%）、贫血（19%）等。研究结果证明了zipalertinib在EGFR 20ins肺癌的良好疗效与耐受性。目前正在开展的III期随机对照REZILIENT3研究（NCT05973773），将进一步评估zipalertinib联合含铂化疗在携带EGFR 20ins的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC中的疗效和安全性。
YK-029A
YK-029A是不可逆、特异性的第三代EGFR-TKI，体外研究显示对T790M、EGFR 20ins各种突变均有活性。2023年的美国肿瘤学年会（ASCO）公布了其I期临床试验的结果。纳入携带EGFR-T790M或其他罕见突变的经治NSCLC患者，剂量扩增阶段纳入携带EGFR 20ins突变的经治或初治的晚期/转移性NSCLC患者。截止至2022年10月31日，研究共入组108例受试者，其中初治EGFR 20ins突变患者（队列6）有28例。在初治的EGFR 20ins肺癌患者中，独立影像评估委员会和研究者评估的ORR分别为73.1%和57.7%，所有患者的靶病灶呈现不同程度缩小（图4）。且在不同的EGFR 20ins亚型中，YK-029A均展现出良好的疗效，其中近环插入亚型的ORR为62.5%，DCR为93.8%；远环插入的ORR为55.6%、DCR为100%。截至数据截止，中位随访时间为7.6个月，中位PFS为9.3个月，中位DOR为7.5个月。常见的治疗相关不良反应包括腹泻、贫血、心电图QT间期延长、骨髓抑制、血小板计数减低、低钾血症、口腔黏膜炎等，≥3级治疗相关不良事件为27.8%。YK-029A在EGFR 20ins NSCLC初治队列中的疗效可观、安全性佳，目前其与标准含铂双药化疗对照的针对初治的EGFR 20ins晚期肺腺癌患者III期临床研究正在进行。
图 4. YK-029A在I期临床试验中在初治EGFR 20ins亚组中的抗肿瘤活性
小结
基于EGFR经典突变的成功经验，小分子TKI在EGFR 20ins的药物研发策略中始终占有重要地位。从最早的波齐替尼，到现在的多款新药，EGFR 20ins的小分子TKI研发均以蛋白结构与构象为核心，基于充分的结构筛选和基础实验，只有在结构分析、细胞和动物模型中具有优异的抗肿瘤活性及选择性的TKI才能进入临床。但莫博赛替尼在EXCLAIM-2研究中的失败为EGFR 20ins肺癌小分子TKI的开发蒙上阴影。Zipalertinib在其一线REZILIENT3研究中，采取了联合化疗对比化疗的设计，以最大程度保证能取得阳性结果。EGFR/pan-HER TKI能否在EGFR 20ins中再次书写其在EGFR经典突变中的辉煌？我们期待舒沃替尼、YK-029A等新药能打破这一局面，把EGFR 20ins带入一线去化疗的靶向治疗时代。
写在最后
EGFR 20ins肺癌作为NSCLC中的一种少见亚型，其靶向药物开发呈现群英混战，各领风骚的局面。众多靶向药物均处于1期或2期研究阶段，表现出一定的抗肿瘤活性与相似的安全谱。在未来2-3年内，我们将看到多个EGFR 20ins靶向药物先后获批，用于经治的EGFR 20ins非小细胞肺癌。作为临床医生，我们需要思考，更多的新药选择是否能转化为更好的临床结局；而作为研究者，我们更需要思考，如何能通过基础研究、转化研究和临床研究的联动，提高新药的临床转化率，并促使其能转化为更高的诊疗水平和更好的临床结局。
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苏公网安备 32059002004080号
