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中国之声：STK11/LKB1表型是潜在有效预测因子，STK11/LKB1表型缺陷NSCLC免疫治疗疗效更低

2023年08月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂已经改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，但现有生物标志物仍不能精确预测免疫获益人群。近期，中山大学肿瘤防治中心团队开展的一项研究显示STK11/ LKB1表型缺陷而非突变状态可预测免疫疗法疗效。

背景

特定基因突变可以改变肿瘤微环境（TME），丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）也称为肝激酶B1（LKB1），是一种抑癌基因，约10%非小细胞肺癌会发生STK11功能缺失突变，在肺腺癌和西方人群中更为常见。STK11突变与免疫检测点抑制剂疗效的相关性在各个研究中显示出相互矛盾的结果。STK11-WT（STK11-野生型）与STK11-MUT（STK11-突变型）肿瘤表现出类似的信号通路模式。因此，研究者假设STK11表型状态而不是突变状态，可能更好地识别STK11/LKB1通路中的生物缺陷，并可能对免疫检测点抑制剂疗效进行分层。

方法

本研究使用了三项独立的随机对照试验数据，包括内部ORIENT-11试验（NCT03607539）、OAK（NCT02008227）、POPLAR（NCT01903993）试验，以及TCGA-NSCLC队列。为了开发基于STK11的表型分类模式，研究者首先在TCGA中确定了与STK11突变状态和LKB1蛋白水平相关的基因列表，并使用该列表构建了反映STK11缺陷的转录特征（STK11-def评分）。另外，研究者使用Kassandra法对三项随机对照试验中每个样本的CD8+T细胞浸润水平进行了估计。

结果

本研究首次在OAK研究中分别评估了STK11-MUT组和STK11-WT组免疫检测点抑制剂与化疗的治疗效果，结果表明，无论STK11突变状态如何，均观察到免疫检测点抑制剂可使OS延长（MUT：HR 0.65，95%CI 0.42-1.01，P=0.06；WT：HR 0.83，95%CI 0.66-1.05，P=0.01）。进一步观察到，在接受免疫检测点抑制剂治疗患者中，有或无STK11基因突变的OS没有存在差异（HR 0.95，95%CI 0.67-1.36，P=0.8）。

基于与STK11突变状态和LKB1蛋白质水平的相关基因列表，识别与STK11表型缺陷相关的10个关键基因，以这10个关键基因的平均表达计算患者的STK11-def（STK11表型缺陷型）评分。使用TCGA中STK11-def评分的第75百分位作为临界值（Q4，STK11-def；Q1-Q3，STK11-prof），发现与STK11-prof（STK11表型正常型）肿瘤相比，STK11- def肿瘤中STK11mRNA和LKB1蛋白的表达水平受到显著抑制。

在OAK试验中，与化疗相比，免疫检查点抑制剂在STK11-prof患者的OS有显著改善（HR 0.81，95%CI 0.66-0.99，P=0.04），但在STK11-def患者中没有观察到OS获益（HR 0.97，95%CI 0.65-1.35，P=0.09；图1A）。在STK11-prof患者中，免疫检查点抑制剂组的PFS在数值上高于化疗（HR 0.88，95%CI 0.74-1.06，P=0.017；图1B）。然而，在STK11-def患者中，免疫检查点抑制剂与更短PFS显著相关（HR 1.70，95%CI 1.26-2.32，P=0.0006；图1B）。

在相似研究设计的POPLAR试验中也观察到类似的结果。在STK11-prof患者中，免疫检查点抑制剂对比化疗的OS得到显著改善（HR 0.66，95%CI 0.46-0.95，P=0.03），PFS也有获益（HR 0.76，95%CI 0.54-1.08，P=0.01），而STK11-def患者接受免疫检查点抑制剂的OS（HR 1.61，95%CI 0.88-2.97，P=0.01）和PFS（HR 1.79，95%CI 0.98-3.27，P=0.06）均较差（图1C-D）。

研究结果在ORIENT-11试验中进一步得到验证。在STK11-prof患者中，与化疗相比，免疫检查点抑制剂联合化疗显著延长患者OS（HR 0.59，95% CI0.37-0.92，P=0.02；图1E）。相反，在STK11-def患者中，联合治疗组并未改善OS（HR 1.07，95%CI 0.50-2.29，P=0.9）。

图1 基于STK11表型分层的免疫检测点抑制剂与化疗的生存结果

另外，STK11表型作为分层因素时，高CD8+T细胞仅在STK11-prof患者中显示出与OS延长相关；而在STK11-def患者中，高CD8+T细胞组观察到更差的OS，并且三项试验的结果一致（图2）。在PFS方面也观察到类似的结果。STK11-def肿瘤对免疫检测点抑制剂具有耐药性，可能是由于CD8+T细胞功能障碍，而这些功能障碍不能通过单独免疫检测点抑制剂治疗得到逆转。

图2 STK11缺陷表型与CD8+ T细胞功能障碍的关系

结论

STK11表型而非突变状态可以准确区分免疫检测点抑制剂难治性NSCLC患者，并可反映免疫反应受到抑制的状态。该结果可帮助未来临床研究完善分层方法，并为识别靶点的基础研究和转化研究提供了可靠证据。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Jianxu

CN-120365
过期日：2023-11-17

参考文献

Anlin Li, Yuanyuan Wang et al. STK11/LKB1 Deficient Phenotype Rather Than Mutation Diminishes Immunotherapy Efficacy and Represents STING/IFN-I/CD8+ T cell Dysfunction in Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2023 July 17：S1556-0864(23)00688-3

* 本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗专业人士参考

2023年09月05日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

STK11表型而非突变状态可以准确区分免疫检测点抑制剂难治性NSCLC患者，并可反映免疫反应受到抑制的状态。

2023年09月04日

刘林夏

江苏省肿瘤医院 | 药剂科

STK11表型而非突变状态可以准确区分免疫检测点抑制剂难治性NSCLC患者

2023年09月04日

戴明

厦门市中医院 | 肿瘤科

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