节拍化疗是近年来新兴的一种治疗模式。与传统化疗方式相比，节拍化疗通过相对低剂量、频繁地应用细胞毒性药物，使药物的血药浓度能够长时间维持在相对较低剂量但仍具有抗肿瘤活性，既延长了疾病控制时间，又减轻了药物的不良反应，临床中更适合用于高龄或体力状态较差的患者，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中展现了可喜的临床价值。更值得一提的是，肿瘤患者在以传统给药方式耐药时，以节拍化疗给药仍然敏感[1]。
本文分享一例初诊ⅢC期的肺鳞状NSCLC病例，患者高龄，经化疗联合放疗/免疫治疗后，均在短期内出现了疾病进展，长春瑞滨软胶囊节拍化疗联合抗血管生成方案为患者在后线治疗中迎来新的转机，病灶缩小明显，至今病情稳定。
病例分享专家简介
福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科副主任医师
中国初级卫生保健基金会少见罕见突变肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会免疫专业委员会青年委员会副主委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员兼秘书
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会小细胞肺癌学组委员
福建省健康管理师协会肿瘤专业委员会委员
主要从事肺癌、食管癌等胸部肿瘤诊疗
参与多项国内外多中心临床研究课题
福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科副主任医师
本科：山东大学医学院
硕士、博士：中国医学科学院肿瘤医院
师从肺癌专家李峻岭教授
在BMC Medicine、Translational Lung Cancer Research、Thoracic cancer以第一作者发表上SCI论文4篇
WCLC、ELCC国际会议壁报7项
基本资料
一般资料：患者男性，75岁。ECOG 1分。
主诉：因“左肺门恶性占位”于2022年5月就诊。
既往史及个人史：吸烟史40年，每日40支；无饮酒史。
胸部CT：左中肺肺门旁占位（8.0×6.4cm）并周围阻塞性病变及左肺门、纵隔肿大淋巴结，考虑肺癌可能性大；
腹部CT、颅脑MRI及骨扫描：未见转移征象。
支气管镜病理：（左舌叶）鳞状细胞癌。
免疫组化：CK5/6（+），P40（+），CK7（-），TTF-1（-），NapsinA（-），ALK(D5F3)（-） 原位杂交：EBER（-）；免疫组化结果：CD3（T细胞+，约占间质20%），CD8（约占CD3阳性细胞数80%），PD-L1（28-8）TPS=10%，PD1（个别细胞+），PD-L1（-）。
临床诊断：左肺鳞癌左肺门、纵隔淋巴结转移（cT4N3M0 ⅢC期，PD-L1 10%）。
诊疗经过
一线治疗
治疗方案：2022年6月-11月，行“紫杉醇脂质体+卡铂”化疗4周期，期间于2022年8月中旬开始行放疗，放疗靶区：设肺原发灶为GTV，GTV-P 6000cGY/30F，设转移淋巴结为GTV-N，GTV-N-P 6000cGY/30F。一线化疗，紫杉醇+卡铂，最佳疗效：病情稳定(SD)。
影像学复查及疗效评价：胸部CT（2022年12月）示左肺原发灶增大，同时新增左肺多发转移；疗效评价：病情进展（PD）。
二线治疗
治疗方案：2023年1月，行“吉西他滨+帕博利珠单抗”治疗1周期
影像学复查及疗效评价：复查肺部病灶较前增大明显，疗效评价：病情进展（PD）。
三线治疗
治疗方案：2023年2月上旬开始应用“长春瑞滨软胶囊40mg 口服 Qod+重组人血管内皮抑制素210mg 72h持续泵入”治疗，至今6周期。
影像学复查及疗效评价：分别于第1、3周期治疗后复查肺部CT（如图1所示），病灶及阻塞性炎症较前明显减轻，疗效评价为部分缓解（PR），目前维持治疗中。
图1：三线治疗期间病灶动态变化
不良反应及处理：长春瑞滨软胶囊和重组人血管内皮抑制素治疗期间I度皮肤瘙痒，对症处理可缓解。
专家点评
福建省肿瘤医院内科主任医师
中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员
中华医学会肿瘤学分青年委员会委员
CSCO患者教育专业委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会常务委员
CSCO神经系统肿瘤专家委员会常务委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSWOG肺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会青年理事会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
福建省抗癌协会常务理事
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员兼青委主委
福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员
国家自然基金评审专家，JCO审稿专家
主持多项国家自然基金面上项目及省部级课题，以第一和/或通讯作者在AO、JTO、Lung Cancer等发表论文60余篇；获得第一届“人民好医生-金山茶花”肺癌领域杰出贡献奖。
该病例特点：高龄患者，初诊为局限晚期肺鳞癌，最初给予同步放化疗方案，无进展生存期（PFS）不超过6个月，之后给予化疗联合免疫检查点抑制剂，效果仍然不佳。而目前对于多线治疗后的肺鳞癌，后续治疗方案有限（包括单药化疗、阿法替尼以及安罗替尼等）且疗效欠佳[2~4]（ORR通常不超过20%，PFS通常不超过4个月）。
制定该治疗方案（长春瑞滨胶囊节拍化疗联合重组人血管内皮抑制素注射液）根据以下几点依据：
第一，长春瑞滨口服节拍化疗对于高龄的肺癌患者具有一定的疗效和不错的安全性。既往的MOVE、TEMPO-LUNG的研究[5,6]结果的提示长春瑞滨口服节拍化疗可为晚期NSCLC患者带来4~5个月的PFS，同时较传统的给药方式（60-80mg/m2，1周1次），节拍化疗（30-50mg，1周3次给药）耐受性更佳。
其次，节拍化疗可以与抗血管药物产生协同作用。既往的基础研究结果提示节拍化疗可降低血管内皮细胞生长因子（VEGF）表达，减少内皮祖细胞（EPCs）和血小板反应蛋白-1（ESP-1）数量，促进增殖的内皮细胞凋亡，抑制肿瘤血管形成[7]；体外实验模型研究证实，节拍化疗联合抗血管生成治疗可进一步抑制肿瘤生长[8]。而一些临床研究数据亦提示两者联合的有效性。在一项针对晚期非鳞状NSCLC患者的治疗研究中，评价了长春瑞滨软胶囊节拍化疗联合抗血管生成治疗的疗效[9]，PFS可达为8.4个月，总生存期（OS）为18.1个月；在另一项长春瑞滨软胶囊节拍化疗联合抗血管药物晚期NSCLC的研究提示[10]，客观缓解率（ORR）为18.8%，另有节拍化疗联合贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC患者的研究结果显示[11]，ORR可达56%，PFS为8.5个月，中位OS甚至达到了25.5个月。而鉴于重组人血管内皮抑制素注射液在肺鳞癌中极好的安全性，针对该肺鳞癌患者我们选择了重组人血管内皮抑制素注射液进行抗血管治疗。
最后，既往基础研究[12]结果提示节拍化疗还可通过减少调节性T细胞（Tregs）来帮助逆转负性免疫微环境。
对于这名高龄晚期肺鳞癌患者，长春瑞滨口服节拍化疗联合抗血管药物在后线治疗中取得了明显的肿瘤缩小同时PFS超过6个月，整体耐受性极佳，这让我们在临床实践中看到了该方案的应用前景，期待未来能够进一步探索节拍化疗及其联合方案的治疗价值。
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Cazzaniga ME,et al. BMC Cancer 2022 Sep 06;22(1)
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