首页 > 文章详情

中位OS、中位PFS和HR...临床研究数据众多，如何正确解读？

2023年08月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，肿瘤免疫、靶向治疗新药频出，然而由于缺乏头对头的研究直接比较，因此难以明确判定不同药物的疗效高低。在此情况下，临床医生进行临床决策时，则需借助中位值（PFS/OS）、风险比（HR）等指标进行间接比较。

中位值（PFS/OS）、p值、HR是临床医生最常关注的3个指标，背后分别是不同的统计学方法：K-M曲线、Log-rank检验和Cox模型。

K-M曲线把无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）图形化，通过K-M曲线可以估计每个点的生存率、12个月/24个月的OS/PFS率、中位PFS/OS等。但如果要比较两个曲线之间是否存在统计学差异，则需要采用Log-rank检验计算p值。但因为两组差异和样本量也有关系，为量化差异大小，就需要Cox模型计算出HR及其可信区间。

那么，临床研究中的两个关键疗效指标，中位值（PFS/OS）和HR值，如何正确解读呢？

K-M曲线变化受多因素影响，临床解读存在多种误解

中位PFS一般理解为一半的患者无进展生存或者存活的时间。实际上临床研究分析的过程中，是根据KM曲线与生存率50%的交叉点来决定，在极端的情况下只需要一个患者进展和死亡，中位的PFS跟OS就能估计出来。所以用中位PFS来衡量临床获益的大小，存在两个问题：第一，中位PFS、OS只是暂时的估计值，会随着随访时间的变化而改变；第二，中位PFS、OS受到基线情况影响比较大，在患者筛选基线好而药物效果一般的时候，也可能获得理想的数值。

以KEYNOTE-021G研究为例，第一次报告是随访时间达到10.6个月时，中位PFS 13个月vs 8.9个月，HR是0.53，p值是0.010。中位随访时间达14.5个月时，中位PFS变成无法预估（NR），因为PFS曲线跟生存率50%的线没有交叉点。随访23.9个月时，中位PFS变成24个月。可以看到3次结果中位PFS发生了非常明显的变化。作为KEYNOTE-021G研究的确证性研究，KEYNOTE-189研究的中位PFS只有8.8个月，差距非常明显。其中的原因除了随访时间不同外，还与基线密切相关。

另外一个例子是， PACIFIC研究中位PFS达到了16.8个月，对照组是5.6个月。在PACIFIC模式基础上再加上新的药物，能不能继续提高PFS？今年JCO上发表的COAST研究中度伐利尤单抗单药中位PFS只有6.3个月，与PACIFIC研究有很大差距。可以看出基线因素对中位PFS具有明显的影响。

在KEYNOTE-021G研究中，中位值随着随访时间不断变化，涉及到K-M曲线的基本原理。在生存分析中的数据包含两个维度：时间和状态。状态分为两类：事件和删失。所有在数据截止日期未发生事件的患者都定义为删失，它对于K-M曲线的稳定性和结果的可信性有非常明显的影响。K-M曲线的基本原理是时间为0时生存率100%，随着随访时间的延长，事件发生导致曲线不断下降。而删失不会改变K-M曲线的形态，只会留下一个标记。K-M曲线的下降幅度取决于PFS率（N/Number at risk），N代表这个时间点发生的事件数，Number at risk代表真正随访的时间点而没有进展的患者数。在K-M曲线的后半段经常出现断崖式下降的现象，实际上是因为Number at risk太少，不代表大量的患者进展和死亡。

HR结果更加全面，更适合不同研究的间接比较

HR代表整个随访时间内试验组和对照组单位时间的相对死亡风险比。HR小于1代表单位时间内死亡风险降低，HR大于1代表单位时间内死亡风险增加。HR等于0.5，可以认为是单位时间内死亡风险降低50%，但这是单位时间内速率的比值不是概率的比值，并不代表死亡的概率降低50%，而是每单位时间的速率降低了50%，即所有患者从100%的这个点向0%奔跑速度的变化。

HR的优点在于受到数据结构、成熟度的影响相对比较小，是相对的指标，是整条曲线全程的差异。所以计算样本量基于HR，而非中位值。HR的结果更全面，它会用到截止数据分析时所有产生的数据。另外，HR均衡了试验组和对照组之间的差异，更适合不同研究之间的间接比较。

在一定前提下，中位值和HR可以换算，HR=对照组中位值/试验组中位值。但中位值说到底只是点的数据，并不能反应临床获益的全部情况，可能夸大或者低估临床获益。

在LUX-Lung7研究中，试验组的中位PFS只提高了0.1个月，但是p值是0.017，HR是0.73。出现这种情况的原因，就是试验组和对照组两条曲线过了50%之后才慢慢分开，但是后面分开的情况对中位值不产生任何影响。相反，在某些情况下中位值可能夸大获益。如中位OS从25个月提高到75个月，在任何领域都是划时代的突破，而HR等于0.78，差强人意。两者很可能描述了同一个研究结果。

为了量化抗肿瘤药物的临床价值，近几年ASCO和ESMO分别开发了临床获益量表，代表了ESMO和ASCO对于各个疗效评价指标的认可程度。ASCO的Value Framework与ESMO有差异，临床获益只看HR，基本上HR是ASCO的Value Framework的唯一决定性的指标，另外还有额外的毒性得分、长期生存率的得分。

由此可见，HR值更适合不同研究之间的间接对比，可以在一定程度上反映不同抗肿瘤药物的疗效差异。

在GEMSTONE-302研究中，整体的HR是0.48，降低了52%的疾病进展和死亡风险，获益非常突出，中位PFS也提高了4个多月。在鳞癌亚组中的HR是0.34，获益更加突出。通过将HR进行跨研究比较，可以发现目前在所有的免疫治疗药物中，舒格利单抗的鳞癌HR值最低，预示舒格利单抗治疗肺鳞癌的疗效可能最佳。

总结

中位PFS和OS是临床医生非常关注的，但它和随访时间、研究成熟度有很大关系，需要谨慎看待。

在满足等比例风险假设的情况下，HR是更加全面和稳定的评价指标，也是ESMO和ASCO评价量表中更加看重的指标。

责任编辑：Echo
排版编辑：YJK