小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强、预后差的恶性肿瘤，其早期就极易发生远处转移，多数患者确诊时已为晚期，现有诊疗手段仍无法满足患者临床诊疗需求。近年来，PD-L1抑制剂在SCLC领域取得突破，然而由于其临床获益终究有限，且进口药物价格昂贵，可及性低，中国患者的治疗选择仍然不足。斯鲁利单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂，生存获益获得新突破，并在2023年重磅纳入CSCO指南广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗，I级优选推荐（1A类证据）。为何斯鲁利单抗能突破重围成为稳坐ES-SCLC一线治疗的优选方案？且听小编细细道来。
PD-L1抑制剂证实免疫治疗在ES-SCLC中有效，但获益有限
多数SCLC患者确诊时已是广泛期，ES-SCLC作为高侵袭性的恶性肿瘤，因其易转移、易耐药，治疗选择十分有限，既往一线治疗以化疗为标准方案，但患者中位生存期仅为8~10个月，5年生存率仅为1%~2%，难以令人满意1。
基于IMpower133研究和CASPIAN研究，PD-L1抑制剂联合化疗方案使ES-SCLC中位OS（mOS）成功突破了1年2,3，免疫治疗就此跻身成为ES-SCLC的一线标准治疗方案。但美中不足的是，IMpower133研究中阿替利珠单抗联合化疗仅延长2个月的mOS（12.3个月 vs 10.3个月，HR=0.76），CASPIAN研究中度伐利尤单抗联合化疗同样仅延长2.4个月的mOS（12.9个月 vs 10.5个月，HR=0.75），这两项研究中患者中位OS提升绝对值均为2个月左右，更长的生存获益仍未实现。随后，CAPSTONE-1研究迎难而上继续进行探索， 研究显示阿得贝利单抗联合化疗mOS达到15.3个月，然而与单纯化疗（mOS：12.9个月）相比，mOS也仅延长2.5个月4。可见，PD-L1抑制剂对比对照组延长中位OS约2~2.5个月，PD-L1抑制剂虽然首度实现了ES-SCLC一线治疗的历史性突破，使免疫治疗成为新的标准治疗方案，但其临床获益仍然有限，因此临床上迫切需要新的免疫抑制剂打破僵局，改变局面。
PD-1抑制剂在ES-SCLC中不断探索，斯鲁利单抗刷新现有免疫治疗最长生存纪录
从作用机制来看，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂都可阻断PD-1与PD-L1的结合，恢复T细胞杀伤肿瘤活性，且一旦抗肿瘤免疫循环建立，可以产生持久的抗肿瘤效应。因此研究者们自然开始考虑PD-1抑制剂能否也在ES-SCLC中有所突破，然而，两种PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗先后折戟5,6，其在ES-SCLC领域的多项III期临床研究均未能显著改善ES-SCLC患者生存，并先后撤回FDA获批的SCLC适应症。这使得很多研究者产生疑问，是否PD-1抑制剂无法在SCLC领域取得突破？
研究者们对于PD-1抑制剂在广泛期小细胞肺癌治疗中的研究还在不断探索。最终，ASTRUM-005研究以其优异的阳性结果为ES-SCLC免疫治疗领域带来了新的希望，逆转了既往PD-1抑制剂在ES-SCLC一线治疗临床研究屡屡失败的困局。同为PD-1抑制剂，为什么斯鲁利单抗可以遥遥领先，抢占ES-SCLC领地？我们尝试从以下几方面分析斯鲁利单抗的“取胜之道”。
ASTRUM-005设计严谨，荣登国际舞台，成功为PD-1抑制剂正名
ASTRUM-005是首个由中国研究者牵头开展的针对ES-SCLC的最大规模PD-1抑制剂的随机、双盲、安慰剂对照国际多中心临床研究，在中国、土耳其、欧盟波兰、格鲁吉亚等多个国家共开设128个试验中心，其中114个试验中心有受试者参与了筛选，共入组585例受试者，其中约70%为亚裔人群，使得该研究在兼顾全球化的同时也能够贴近中国临床实际情况，切合中国患者的临床需求7。
国际多中心研究涉及到不同的地区、国家和种族，更全面地反映疾病的本质和治疗方法的效果，从而提高研究结果的可靠性和泛适性。要开发出真正能够解决临床问题的生物创新药，必须站在全球视角，其中国际多中心临床研究就是新药注册数据的重要来源10。斯鲁利单抗的ASTRUM-005国际多中心临床研究中的成功，使其能够荣登国际顶尖医学期刊JAMA，获得至高的学术荣誉7。ASTRUM-005的设计方案充分体现了斯鲁利单抗 “中国制造，国际品质”的卓越优势，为全球小细胞肺癌患者带去福音。
斯鲁利单抗疗效显著，刷新ES-SCLC一线生存纪录
2023 ESMO ASIA大会公布的ASTRUM-005研究最新数据显示，在意向治疗（ITT）人群中，随访19.8个月时，斯鲁利单抗联合化疗组的mOS较对照组延长了4.7个月，降低死亡风险38%（15.8个月vs 11.1个月，HR=0.62，95%CI：0.50~0.76，P<0.001），刷新现有的ES-SCLC免疫治疗生存纪录8。
ASTRUM-005研究入组人群中接近70%的患者为亚裔人群，其余为白种人群。亚组分析显示，在亚裔人群中，斯鲁利单抗联合化疗组和对照组的mOS分别为15.9个月和11.1个月，死亡风险降低37%( HR=0.63，95%CI：0.49–0.81，P<0.001)；mPFS高达6.1个月，对照组为4.3个月，降低疾病进展或死亡风险达53%（HR=0.47，95%CI：0.37-0.61，P<0.001），是目前ES-SCLC一线治疗中mPFS唯一突破半年的治疗方案，说明斯鲁利单抗在亚裔患者人群中疗效同样突出8。
ASTRUM-005研究亚裔人群OS和PFS结果
斯鲁利单抗疗效优、可及高、循证强，在PD-1抑制剂中独占鳌头
2023年，另一款PD-1抑制剂替雷利珠单抗在世界肺癌大会（WCLC）公布了其针对ES-SCLC的RATIONALE-312研究结果摘要，从已公布的数据中可以看到，替雷利珠单抗联合化疗组患者的mOS较对照组延长2个月，降低死亡风险25%（15.5个月 vs 13.5个月, HR=0.75，95CI%：0.61-0.92，P=0.0035）；替雷利珠单抗联合化疗组mPFS较对照组延长0.5个月，降低疾病进展或死亡风险37% (4.8个月 vs 4.3个月, HR=0.63，95CI%: 0.51-0.78，P< 0.0001) ; 中位缓解持续时间为4.3个月 (对照组为3.7个月) 9。
ASTRUM-005研究和RATIONALE-312研究数据（非头对头研究，数据仅作参考）
从目前取得的结果来看，替雷利珠单抗相较于对照组改善了约2个月的生存获益，与既往PD-L1抑制剂在临床研究中的获益近似，仍未超过斯鲁利单抗中位OS延长4.8个月的生存纪录。
斯鲁利单抗临床可及性高，临床使用经验丰富
药物的可及性和卫生经济学，即药物是否“物美价廉”，患者是否能够买得到药并用得上药，是临床上必须要考虑的因素。斯鲁利单抗是由我国自主研发的创新原研药物，在药物可及性和卫生经济学方面具有巨大优势。同时斯鲁利单抗作为目前我国唯一获批ES-SCLC一线治疗适应症的PD-1抑制剂，还获得了欧盟EC和美国FDA孤儿药资格认定，临床认可度很高。自2022年3月上市以来，已经惠及超过20000名小细胞肺癌患者，在真实世界中验证了产品的疗效和安全性，积累了丰富的临床使用经验，也为临床医生提供更为有力的武器。
对于替雷利珠单抗来讲，虽然RATIONALE-312研究已经披露其在ES-SCLC患者中的阳性结果，但是目前尚未获批ES-SCLC的临床适应症，其临床可及性不足，在如何选择治疗人群、确定治疗方案、疗效评估、不良反应处理、特殊人群应用等方面还缺乏足够的临床验证。
高级别循证依据力促斯鲁利单抗获得CSCO权威指南高度认可
从ASTRUM-005的结果看来，斯鲁利单抗联合化疗在针对ES-SCLC的治疗中发挥了很好的临床疗效，无论是在OS、PFS还是持续缓解时间（DoR）、客观缓解率（ORR）等关键指标上都获得了卓越的数据，为ES-SCLC的治疗提供了高级别循证医学证据。2023年1月，NMPA正式批准斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC适应症，自此“现有免疫疗法最长生存”斯鲁利单抗开启了中国ES-SCLC患者免疫治疗领域新篇章。在《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2023版）》中进一步作为I级推荐（1A类证据）用于ES-SCLC一线治疗，成为该指南首个且唯一被推荐一线治疗ES-SCLC的PD-1抑制剂，为SCLC的免疫治疗提供了一种新的可供选择的治疗方案11。而目前替雷利珠单抗尚未获得CSCO小细胞肺癌的治疗推荐，对于临床医生来说，尚无“法”可依。
2023 CSCO小细胞肺癌诊疗指南对于ES-SCLC一线治疗推荐的更新
综上，药物的疗效、可及性和卫生经济学以及指南认可度是临床医生在为患者选择治疗方案时应该重点考虑的因素。斯鲁利单抗以其优异的疗效、良好的安全性和药物可及性获NMPA批准多项适应症，并获得权威指南的I级推荐，使中国临床医生和中国肿瘤患者有了更多治疗选项。
总结
过去十几年间，中国学者携手合作在小细胞肺癌新药研究领域攻坚克难、创新探索，先后推进多个药物在中国上市。这些研究硕果改变了患者无药可用的困境，并引领着中国小细胞肺癌诊疗进入前所未有的繁荣和崭新时代。斯鲁利单抗在小细胞肺癌领域的成功，正是十几年来中国学者深耕不辍、砥砺前行的缩影和代表。ASTRUM-005是小细胞肺癌新药研究领域首个由中国研究者牵头发起并获得成功的大型国际多中心研究，为斯鲁利单抗在小细胞肺癌中开展后续研究奠定了坚实的基础，也是我国小细胞肺癌新药走向国际的进程中迈出的重要一步，在中国小细胞肺癌研究发展史中具有里程碑式的意义。
ASTRUM-005研究的成功为ES-SCLC的一线治疗新药研究注入了一支有力的强心剂，斯鲁利单抗也成为适合中国ES-SCLC患者一线治疗的优选方案。SCLC治疗领域目前依旧存在许多难题，期待未来中国研究者能够继续凝心聚力，开展更多临床研究，造福更多中国和世界患者。
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8. Cheng Y, et al. 2022 ESMO Asia. Abstract LBA9.
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11.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南-2023[M].
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