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突破壁垒！晚期食管癌免疫耐药应对策略探索

2023年08月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

PD-1/PD-L1抑制剂作为晚期食管癌（EC）免疫治疗的主要选择，为临床治疗带来了新希望。然而，仍然有相当一部分患者对该疗法无反应，同时最初对PD-1/PD-L1抑制剂敏感的部分患者最终会产生耐药，发生疾病进展。深入了解原发性耐药和获得性耐药机制对于克服临床疗效的限制至关重要。此外，研究有效的预测因子以确定适合接受抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，并探索克服耐药的有效策略，将有助于扩大免疫治疗的获益范围。本文总结了EC/胃食管癌对抗PD-1/PD-L1治疗耐药的可能机制以及可行的应对对策。

食管癌（EC）是全球第六大癌症相关死亡原因，既往治疗主要包括手术、化疗和放疗，但预后不理想。随着对癌症免疫机制的深入研究，免疫治疗成为前沿研究领域，并且取得了显著的治疗效果。PD-1和PD-L1作为关键的免疫检查点，在癌细胞中通过抑制免疫细胞的活性来实现免疫逃逸。PD-1/PD-L1抑制剂是最有效的免疫检查点抑制剂（ICI）之一，已被批准联合化疗一线治疗晚期食管癌。然而，ICI治疗面临的主要问题是耐药性，大多数患者在初始治疗中对ICI无反应，而对ICI敏感的患者最终会出现耐药性。因此，深入了解PD-1/PD-L1抑制剂的耐药机制对于提高ICI治疗效果至关重要。本文总结了抗PD-1/PD-L1治疗耐药的主要机制，并提供了可靠的预测指标，旨在为克服耐药问题提供方向。

原发性耐药/继发性耐药机制探索

原发性耐药

某些患者使用ICI初始治疗无应答，表现为原发性耐药。虽然在某些情况下，疾病稳定可能对患者有益，但考虑到大多数晚期胃食管癌患者通常出现明显症状且肿瘤负荷较高，理想情况下应追求缩瘤。在这种临床背景下，若将疾病稳定视为耐药，则约85%的患者属于原发性耐药。原发性耐药主要由肿瘤内部细胞信号传导和肿瘤微环境（TME）所驱动。此外，宿主相关因素如年龄、人类白细胞抗原（HLA）类型、饮食和肠道微生物组也被认为可能导致耐药，但相关数据仍处于初步阶段，尚未确定确切的治疗靶点。

继发性/获得性耐药

虽然ICI对多种肿瘤类型都显示出显著而持久的治疗效果，但并非所有患者的疗效能够持续。一开始对ICI有反应，但一段时间后出现疾病进展被称为继发性/获得性耐药。获得性耐药的发生可能是由于T细胞功能丧失（例如抗原呈递和IFN-γ信号传导的改变）、β2-微球蛋白（β2M）突变以及不断变化的免疫应答等因素所致。

T细胞功能丧失/耗竭

T细胞应答的丧失可能是由于抗原呈递减少，尤其是由于β2微球蛋白（β2M）丧失或突变所致。β2M是MHC-Ⅰ类分子的关键组成部分，其在胚胎干细胞中的遗传缺陷导致CD8+ T细胞无法识别。

JAK1/2突变也是ICI获得性耐药的潜在机制之一。JAK1/2功能丧失导致了IFN-γ介导的信号传导缺陷，进而导致肿瘤免疫逃逸发生。

免疫应答不断变化

免疫反应在促炎和抑制通路平衡之间不断变化。ICI治疗的目标是激活促炎反应。在食管腺癌肿瘤微环境（TME）中存在多种T细胞抑制性检查点，包括PD-L1、PD-L2、LAG-3、IDO-1、CTLA-4和TIM-3介导的检查点。例如，IDO-1在约20%的食管腺癌样本中存在，并且已被证明与免疫耐受和不良预后有关。而在黑色素瘤中，CD8+ T细胞似乎可以促使抑制性免疫检查点分子的上调，这可能是自动调节的负反馈机制的一部分。因此，如果存在共存的抑制通路上调，以抵消ICI的促炎反应，那么胃食管癌患者可能会出现ICI获得性耐药。

目前克服晚期胃食管癌ICI耐药的策略

随着对ICI耐药机制的深入了解，研究者们正努力制定新的治疗策略，以改善胃食管癌患者的缓解率和生存期。克服ICI耐药的目标是增加效应T细胞数量和新抗原呈递，同时抑制调节性T细胞和共存的免疫检查点的免疫抑制，将免疫“冷”肿瘤微环境（TME）转变为更具炎症反应的“热”TME状态。大多数胃食管癌患者属于染色体不稳定型（CIN），免疫标记物表达较低，这也解释了为何ICI单药治疗的缓解率较低。因此，焦点转向为使用新型药物和现有药物联合治疗。

增强/促进免疫应答

化疗可以通过引发DNA损伤来增加肿瘤突变负荷（TMB），进而增加抗原呈递，促进免疫应答。同时，化疗（包括铂类药物）还可以改变骨髓源性抑制细胞（MDSCs）对凋亡的敏感性，重编码其对免疫的抑制作用，相应策略包括免疫联合化疗用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者。放化疗也可以增加TMB并暴露抗原，目前多项研究正在探索ICI与放化疗联合应用于可切除胃食管癌。

另一种增强免疫应答的新方法是使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）。HDACi可以增加MHC-I类和II类分子的表达，从而提升肿瘤相关抗原的呈递，这进一步增强了T细胞的活化和应答。

双免疫联合方案

鉴于抑制性免疫检查点在获得性耐药中的上调，目前正在进行针对胃食管癌的双免疫联合治疗方案的试验。在联合治疗策略中，面临的挑战是平衡疗效和免疫治疗相关不良反应增加之间的关系，尤其是在通常存在多种合并症的老年人群中。

靶向细胞内信号通路

HER2、VEGF和MEK作为有希望的靶点可用于靶向细胞内信号通路。

在食管腺癌中，HER2过表达/扩增较常见（在TCGA中扩增率为30%）。HER2/ERBB2受体单克隆抗体曲妥珠单抗不仅可以阻断受体二聚活化，从而阻止下游信号传导，还能与固有免疫系统相互作用，招募效应T细胞。HER2特异性抗体还可以触发NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性。这些结果为抗HER2联合ICI治疗胃食管癌提供了生物学基础，例如开展了分别使用曲妥珠单抗、margetuximab与帕博利珠单抗联合治疗的KEYNOTE-811和MAHOGANY研究。

VEGF信号通路通过抑制T细胞募集、影响效应T细胞功能和树突状细胞成熟，以及通过刺激TREG细胞和MDSCs参与抑制免疫反应。因此，抑制VEGF受体并与ICI联合使用可以提高缓解率。这一策略在IMbrave150肝细胞癌研究中取得了良好的效果。由于VEGF信号通路通常促进MAPK通路的激活，MEK和PI3K抑制剂也可能具有益处。此外，Wnt-β-catenin通路在胃食管癌中发挥乐关键作用，因此该通路也是一个可靶向的方向。

目前正在进行的一些临床试验探索了化疗、PD-L1抑制剂、雷莫西尤单抗（ramucirumab，VEGF抑制剂）、cobimetinib（MEK抑制剂）、抗TIGIT抗体、DPP-4抑制剂、BL-8040（CXCR4拮抗剂）、PEGPH20等不同药物组合联合应用的表现。

结语

免疫检查点抑制剂（ICI）具有革命性作用，已在多种肿瘤类型中观察到持续的缓解效果，但耐药问题影响了其应用。ICI耐药是一个复杂的问题，涉及多方面因素。从其他肿瘤类型中观察到的多种ICI耐药机制理论为研究胃食管癌ICI耐药问题提供了参考。目前进行的III期临床研究主要集中在联合治疗方面，但取得的成功仍然有限。为了克服ICI耐药问题，需要优先考虑生物学特性，其次是精准免疫治疗。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie

2023年09月03日

王晓辉

许昌市人民医院 | 肿瘤科

获得性耐药的发生可能是由于T细胞功能丧失（例如抗原呈递和IFN-γ信号传导的改变）、β2-微球蛋白（β2M）突变以及不断变化的免疫应答等因素所致。

2023年08月28日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

为了克服ICI耐药问题，需要优先考虑生物学特性，其次是精准免疫治疗。

2023年08月28日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

原发性耐药主要由肿瘤内部细胞信号传导和肿瘤微环境（TME）所驱动。