奥希替尼是一种三代EGFR-TKI，可有效抑制EGFR敏感突变及EGFR T790M突变，且对CNS转移的NSCLC具有良好的治疗效果[1-5]，但最终都不可避免的会产生耐药，25%的患者会出现MET变异[6-8]，是常见的耐药机制之一。MET抑制剂联合EGFR-TKI治疗是一种潜在的治疗策略[9-11]，但仍需有效的生物标志物来预测患者获益水平。循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种微创方便的生物标志物，有巨大的临床应用前景。
1. 研究方法
该Ib期TATTON研究，纳入了2个扩展队列（队列B和队列D），入组人群为携带获得性MET变异的晚期NSCLC患者，队列B 入组138例，接受赛沃替尼 600 mg/300 mg每日一次(q.d) +奥希替尼 80 mg q.d治疗；队列D入组42例，接受赛沃替尼300 mg每日一次(q.d) +奥希替尼 80 mg q.d治疗，旨在评估奥希替尼联合赛沃替尼的疗效及ctDNA清除率与PFS的相关性[12]。
2. 研究结果
2.1 患者特征
2015年5月20日至2020年3月4日期间，B队列中，69例先前接受过第三代EGFR-TKI治疗（B1队列），51例从未接受过第三代EGFR-TKI治疗且T790M阴性（B2队列），18例从未接受过第三代EGFR-TKI治疗同时T790M阳性（B3队列）。奥希替尼的中位治疗持续时间为10.4个月，赛沃替尼中位治疗持续时间为8.7个月。
2.2 疗效分析
B1队列的客观缓解率（ORR）为33%， B2队列为65%，B3队列为67% 。B1-3队列的中位缓解持续时间（DOR）分别为9.5个月、10.7个月和11.0个月；中位PFS分别为5.5个月、9.1个月和11.1个月。中位OS分别为30.3个月、18.8个月和NC（未达到）。在D队列，客观缓解率（ORR）为62% ，均为部分缓解（PR），DOR为9.7个月，中位PFS为9.0个月，中位OS未达到。
2.3 安全性分析
在B队列，所有患者（n = 138）均报告≥1个不良事件（AE），最常见的是恶心（72例，52%），49例（36%）患者食欲下降和周围水肿，48例（35%）患者疲劳和呕吐。在D队列，41例（98%）报告≥1个不良反应，最常见的是恶心（14例，33%），13例（31%）患者外周水肿，12例（29%）患者皮疹，9例（21%）患者食欲下降和甲沟炎。
2.4 ctDNA清除是较长的PFS预测标志物
进一步对患者ctDNA进行分析，B队列有102例患者(B1组n = 52，B2组 n = 35，B3组n = 15)符合纳入条件，D队列为37例。在B队列和D队列中，分别有85例（83%）和24例（65%）患者在基线时检测到ctDNA EGFR清除。两种不同剂量赛沃替尼治疗组，ctDNA清除率相似。第3周期第1天或第4周期第1天（C3 D1/C4 D1）ctDNA EGFR突变清除与患者更长的PFS显著相关，清除组中位PFS为12.8个月，而未清除组为5.5个月。
3. 小结
该研究结果表明，奥希替尼联合赛沃替尼对获得性MET变异NSCLC患者具有良好的治疗效果且安全性可控，是一种潜在有效的治疗方法，此外治疗期间，该研究通过ctDNA动态监测发现，ctDNA清除是较长的PFS预测标志物。
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