近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）已逐渐成为治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者的重要选择，并显示出良好的疗效，尤其是在微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）mCRC患者中使用PD-1抑制剂。然而，MSI-H/dMMR在mCRC患者中占比仅约为5%，大多数微卫星稳定型（MSS）CRC患者对单一ICI的治疗反应有限。MSS型mCRC患者通常被称为“冷肿瘤”，目前主要采用“联合策略”来提高现有免疫治疗在MSS型mCRC患者中的疗效。这些策略旨在将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，或通过识别 MSS 型CRC免疫疗法获益的潜在分子生物标志物来提高治疗效果。本文旨在总结MSS/pMMR mCRC免疫治疗领域的重要进展，以促进对该领域的深入理解和认识。
结直肠癌（CRC）是全球第三大癌症死因，20%的CRC患者在首次诊断时已经发生转移。虽然美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）转移性CRC（mCRC），但约95%的mCRC患者属于微卫星稳定型（MSS）/错配修复功能完整（pMMR），从PD-1抑制剂单药治疗中获益有限。这主要归因于原发性耐药机制，包括以下方面：CD8+ T细胞对免疫原性的低识别性、抗原呈递机制缺陷、固有免疫抑制致癌通路过度表达，以及肿瘤微环境中的免疫抑制作用等。
尽管在荷兰NICHE研究（NCT03026140）中，免疫检查点抑制剂（ICI）新辅助治疗可以使27%的MSS/pMMR早期结肠癌患者获得病理缓解，但据报道，ICI在治疗MSS/pMMR转移性结肠癌方面的疗效甚微。要将“免疫冷肿瘤”转化为“免疫热肿瘤”，需要激活与肿瘤相关的抗原特异性细胞，并增强肿瘤周围的T细胞浸润。基于此，目前正在进行多种治疗方案的研究探索，包括PD-1抑制剂与化疗、抗血管生成药物、其他ICI、MEK抑制剂、多激酶抑制剂、双特异性抗体和放疗的联合应用。这些研究旨在寻找更有效的治疗策略，以提高MSS/pMMR mCRC患者的治疗反应和生存率。
免疫+化疗+抗VEGF治疗
免疫+化疗+抗VEGF治疗可能会引发免疫原性细胞死亡、肿瘤抗原释放以及CD8+ 淋巴细胞向肿瘤微环境的渗透/浸润。在AtezoTRIBE研究中，研究者比较了未经选择的mCRC患者（包含6%~7%的MSI-H/dMMR mCRC）一线接受FOLFOXIRI+贝伐珠单抗与阿替利珠单抗+FOLFOXIRI +贝伐珠单抗治疗的疗效和安全性。结果显示，在MSS/pMMR mCRC患者中，两组的mPFS分别为12.9个月和11.4个月[1]。
在II期CheckMate 9X8研究中，未经选择的mCRC患者（包含5%~10%的MSI-H/dMMR mCRC）随机分配接受纳武利尤单抗+mFOLFOX6+贝伐珠单抗和mFOLFOX6+贝伐珠单抗治疗。该研究未达到BICR评估的主要终点PFS（mPFS 11.9个月 vs 11.9个月；P=0.3）；然而，在具有CMS1、CMS3以及≥2% CD8+肿瘤细胞的患者中，研究数据支持联合使用纳武利尤单抗[2]。
随机MODUL研究（队列2）和BACCI研究探索了免疫+化疗+抗VEGF治疗用于维持和挽救治疗的疗效。尽管在某些人群中显示出疗效，但并未观察到该联合方案具有临床意义的优势。
双免联合
在II期随机CO.26研究中，研究者评估了抗PD-1抗体（度伐利尤单抗）联合抗CTLA-4抗体（tremelimumab）挽救治疗的疗效，MSS/pMMR患者的OS显著改善（HR 0.66，P=0.02）[3]。
新型抗CTLA-4抗体botensilimab联合抗PD-1抗体（balstilimab）治疗41例MSS/pMMR mCRC患者，ORR为24%，DCR为73%。此外，在无肝转移的患者中，ORR为42%，DCR为96%[4]。
免疫+MEK抑制剂、免疫+多激酶抑制剂、免疫+放疗
在III期COTEZO IMblaze370研究中，与瑞戈非尼单药治疗相比，阿替利珠单抗+MEK抑制剂cobimetinib联合治疗在PFS和OS方面未显示出显著优势。
Ib期REGONIVO研究结果显示，纳武利尤单抗+瑞戈非尼的客观缓解率（ORR）较高，总生存（OS）也很乐观[5]。
在II期LEAP-005研究CRC队列中，仑伐替尼+帕博利珠单抗用于经治CRC患者的ORR为22%，毒性可控。目前正在进行的III期随机LEAP-017研究比较了标准治疗进展后使用仑伐替尼+帕博利珠单抗与标准挽救方案治疗经治MSS/pMMR mCRC患者的疗效，结果值得期待。
据估计，在mCRC中，约有40%的患者存在MGMG（O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶）甲基化，这一状态会影响替莫唑胺治疗的效果。临床前研究表明，替莫唑胺可以导致dMMR，增加肿瘤突变负荷（TMB），并提高对免疫治疗的敏感性。在一项针对33例MSS/pMMR和MGMG沉默的mCRC患者的研究中，采用伊匹木单抗+纳武利尤单抗+替莫唑胺联合治疗的ORR为45%，中位无进展生存期（mPFS）为7.0个月，中位总生存期（mOS）为18.4个月。
正在进行的ARETHUSA研究探索了在MSS/pMMR和MGMG沉默的mCRC患者中，替莫唑胺诱导治疗对疗效和突变的影响，并评估了帕博利珠单抗在替莫唑胺治疗后TMB较高患者中的疗效。循环肿瘤DNA（ctDNA）初步分析结果显示，患者在接受替莫唑胺治疗后出现了特定的突变特征，包括MSH6突变和TMB增加，这些变化也使得在接受帕博利珠单抗治疗期间，患者的疾病趋于稳定。
尽管免疫治疗与放疗的联合应用在提高治疗效果方面具有潜力，然而在MSS/pMMR mCRC患者中，目前尚未观察到ORR和PFS方面令人鼓舞的疗效。
其他免疫治疗策略（如基于biomarker）
尽管已对MSS/pMMR mCRC患者的各种预测性生物标志物进行了研究和报道，但更精确和可靠的标志物仍有待确定。
POLE基因外切酶结构域突变（在CRC中占1%~3%）可导致DNA修复缺陷，从而导致超突变分子表型。在一项度伐利尤单抗单药治疗MSI-H/dMMR或POLE突变mCRC患者的II期研究（n=33）中，ORR为42.4%。在3例POLE突变mCRC患者中，1例外切酶结构域突变患者获得了客观缓解。
TMB是衡量肿瘤基因组特定编码区内体细胞编码突变总量指标，可通过基于下一代测序（NGS）的方法进行定量测量。II 期KEYNOTE-158研究评估了帕博利珠单抗单药治疗实体瘤患者的疗效，研究发现，TMB-高（TMB-H）患者（定义为≥10个突变/兆碱基（mut/Mb））的ORR为29%，而非TMB-H肿瘤患者的ORR为6%。基于这一结果，帕博利珠单抗已在美国和日本获批用于经治不可切除TMB-H实体瘤患者。然而，需要指出的是，在KEYNOTE-158研究796例进行疗效评估的患者中并未包括mCRC患者。免疫治疗在TMB-H肿瘤的疗效与CD8+T细胞水平之间存在相关性，在黑色素瘤、肺癌和膀胱癌等肿瘤类型中疗效较高，而在乳腺癌、前列腺癌和胶质瘤等肿瘤类型中疗效较低。
II期TAPUR篮子试验中，PD-1单抗治疗27例TMB-H和MSS mCRC患者，ORR为4%，DCR为28%，表明免疫治疗用于此类患者的疗效有限。此外，纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的一项回顾性分析也指出，在排除了MSI-H、POLE或POLD突变患者后，TMB≥10mut/Mb且MSS型CRC患者与TMB<10mut/Mb且MSS型患者相比，接受免疫治疗的OS获益有限（HR 1.17）。
“免疫评分”是一种基于免疫的检测方法，通过评估肿瘤组织中CD3+和CD8+淋巴细胞的浸润密度和位置来进行评估，这种评估方法在已切除的结直肠癌（CRC）患者中具有预后价值。针对PD-L1和CD8+淋巴细胞密度的免疫评分已经被开发出来，并在AtezoTRIBE研究的生物标志物分析中显示，高免疫评分与较长的PFS之间存在有意义的相关性。
[1] Antoniotti C, et al; GONO Foundation Investigators. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab with or without atezolizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (AtezoTRIBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):876-887.
[2] Lenz, H.-J. et al. Nivolumab (NIVO)+5 fluorouracil/leucovorin/oxaliplatin (mFOLFOX6)/bevacizumab (BEV) versus mFOLFOX6/BEV for first-line (1L) treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): phase 2 results from CheckMate 9×8. J. Clin. Oncol. 40, 8–8 (2022).
[3] Chen EX, et al. Effect of Combined Immune Checkpoint Inhibition vs Best Supportive Care Alone in Patients With Advanced Colorectal Cancer: The Canadian Cancer Trials Group CO.26 Study. JAMA Oncol. 2020 Jun 1;6(6):831-838.
[4] Bullock, A. et al. Botensilimab, a novel innate/adaptive immune activator, plus balstilimab (anti-PD-1) for metastatic heavily pretreated microsatellite stable colorectal cancer. Ann. Oncol. 33, S376 (2022).
[5] Fukuoka S, et al. Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase Ib Trial (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2020 Jun 20;38(18):2053-2061.
排版编辑：肿瘤资讯-Marie
苏公网安备32059002004080号
