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为何选择一个肿瘤化疗药物作为淋巴示踪剂？——盐酸米托蒽醌的逆袭

2023年08月21日

作者：杨犇龙

来源：肿瘤资讯

编者按：示踪用盐酸米托蒽醌注射液是一种新型生物自组装纳米晶淋巴示踪剂，该制剂与脂质体、白蛋白纳米粒一样，属于微粒制剂的一种。靶向制剂分类属于一级靶向制剂，可选择性进入毛细淋巴管，通过淋巴引流富集于淋巴结并被吸收，实现淋巴结的示踪染色。目前已有大型临床研究证实其淋巴示踪效果良好、安全性高，已获批用于甲状腺癌和乳腺癌的淋巴示踪，是目前唯一具有这两种适应症的淋巴示踪剂，未来应用前景广阔。

专家介绍

杨犇龙

副主任医师

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科

副主任医师，肿瘤学博士，师从吴炅教授

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家、干事

中国医促会乳腺癌专委会委员

复旦大学医学科普青年联盟理事

CBCS指南编撰组秘书，巡讲团成员

《有点不医杨》系列视频节目创始人

众所周知，盐酸米托蒽醌属于蒽环类抗肿瘤药物， 1984年在英国、加拿大上市，1987年在美国、德国上市，1991年在中国上市，据2020版中国药典记载，盐酸米托蒽醌的颜色为深蓝色，属于酸性物质 PH 为3.0-5.5。盐酸米托蒽醌作为化疗药物，静脉输注，可以用于淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌等肿瘤治疗，目前临床主要用于血液肿瘤的治疗。随着制剂技术的迅速发展，这款老药也换发了新的活力，近年接连获批了两个2.2类新药：示踪用盐酸米托蒽醌注射液和盐酸米托蒽醌脂质体注射液，均为改良型创新药物。

作为抗肿瘤的化疗药盐酸米托蒽醌是如何逆袭实现肿瘤淋巴示踪的呢？沈阳药科大学博士生导师王淑君教授一直致力于肿瘤淋巴示踪剂的研究与开发，通过近三十年的努力与坚持，王淑君教授团队借助先进的纳米技术平台，筛选了200多种有色化合物，终于在2009年发现深蓝色的米托蒽醌，通过专利技术改造，具备了理想淋巴示踪剂的所有特点，具有淋巴系统靶向性、染色快、易质控、可代谢、操作简单、不良反应少的特点，并成功获批甲状腺癌区域淋巴引流示踪、乳腺癌前哨淋巴结示踪适应症，纳入了2022版国家医保目录，并且获得了《中国抗癌协会乳腺癌前哨淋巴结活检规范化操作指南》的高质量推荐^[^1]。

示踪用盐酸米托蒽醌注射液(复他舒) 为深蓝色的注射液，是一种新型生物自组装纳米晶淋巴示踪剂。米托蒽醌生物自组装纳米晶体是一种新型的淋巴靶向微粒制剂，据2020版中国药典记载：微粒制剂，也称微粒给药系统 (microparticle drug delivery system， MDDS) ，系指药物或与适宜载体(一般为生物可降解材料) ，经过一定的分散包埋技术制得具有一定粒径(微米级或纳米级) 的微粒组成的固态、液态、半固态或气态药物制剂，具有掩盖药物的不良气味与口味、液态药物固态化、减少复方药物的配伍变化，提高难溶性药物的溶解度，或提高药物的生物利用度，或改善药物的稳定性，或降低药物不良反应，或延缓药物释放、提高药物靶向性等作用^[5] 。药物载体的类型包括：微囊、微球、亚微乳、脂质体、纳米粒、聚合物胶束等均可作为药物载体。其中纳米粒系指药物或与载体辅料经纳米化技术分散形成的粒径<500nm 的固体粒子，仅由药物分子组成的纳米粒称纳晶或纳米药物，以白蛋白作为药物载体形成的纳米粒称白蛋白纳米粒，以脂质材料作为药物载体形成的纳米粒称脂质纳米粒^[5] 。

示踪用米托蒽醌纳米晶体TEM图片

超分子纳米晶粒

盐酸米托蒽醌生物自组装纳米晶是由药物本身米托蒽醌分子组成的超分子纳米晶粒，不需要用白蛋白或脂质作为载体来制成纳米粒，它与脂质体、白蛋白纳米粒一样属于微粒制剂的一种，纳米晶体理想的淋巴靶向能力是其粒径的一个属性，与普通溶液制剂不同，与传统的淋巴靶向制剂(如脂质体) 相比，其溶液形式使其具有更好的移动性和更快的靶向速度^[2]，这是为何选择米托蒽醌作为淋巴示踪剂的原因。

2020版中国药典记载，靶向制剂可分为三类： ①一级靶向制剂，系指进人特定组织或器官；②二级靶向制剂，系指药物进人靶部位的特殊细胞(如肿瘤细胞)释药； ③三级靶向制剂，系指药物作用于细胞内的特定部位^[5]。示踪用盐酸米托蒽醌注射液属于一级靶向制剂，示踪用盐酸米托蒽醌注射液用法，作为一种新型靶向淋巴示踪剂，操作简单方便，对于乳腺癌患者，计划接受乳房切除者，在患侧肿瘤周围或乳晕后方皮下注射。对于计划接受保乳手术者，在患侧肿瘤周围皮下深部注射。可根据临床具体情况决定注射剂量，最低给药剂量0.5mL，总剂量一般不超过2.0mL。注射时应先回抽，避免入血，注射后建议局部按摩5~8min，然后再进行消毒铺单、手术取出蓝染的前哨淋巴结并切除肿瘤。

“示踪用盐酸米托蒽醌注射液”与普通肿瘤化疗用的盐酸米托蒽醌注射液，除了适应症、规格、浓度不一样，最大的区别是普通盐酸米托蒽醌注射液局部注射后仍然是分子形式存在，不具有淋巴系统靶向作用，因此也不能用于淋巴示踪，并且其具有局部刺激，明令禁止其用于皮下局部注射，但是通过专利处方工艺设计的“示踪用盐酸米托蒽醌注射液”局部注射后，能形成直径约100nm的纳米晶^[2] ，大于毛细血管内皮细胞间隙(30-50nm) ，小于毛细淋巴管内皮细胞间隙(120-500nm) ，因此可选择性进入毛细淋巴管内，然后通过淋巴引流到达并富集于区域淋巴结，并被淋巴结中的巨噬细胞捕获，在淋巴结中驻留，达到淋巴结染色示踪效果。

示踪用盐酸米托蒽醌注射液具有淋巴系统靶向性并能降低其系统毒性，在甲状腺癌、乳腺癌领域开展的两项大型多中心临床研究证实其具有很好的淋巴示踪效果和良好的安全性^{[3] [4]}，获得了甲状腺癌区域引流示踪和乳腺癌前哨淋巴结的示踪适应症，填补了国内空白，结束了甲状腺癌区域淋巴引流、乳腺癌前哨淋巴结活检无获批适应症药物的淋巴示踪时代，成为唯一具有甲状腺癌、乳腺癌适应症的淋巴示踪剂。

参考文献

[1] 中国抗癌协会乳腺癌前哨淋巴结活检规范化操作指南

[2] A Novel Self-Assembly Nanocrystal as Lymph Node-Targeting Delivery System: Higher Activity of Lymph Node Targeting and Longer Efficacy Against Lymphatic Metastasis. AAPS PharmSciTech (2019) 20:29

[3] Chen S, Hou X, Hua S, et al. Mitoxantrone hydrochloride injection for tracing helps to decrease parathyroid gland resection and increase lymph node yield in thyroid cancer surgery: a randomized clinical trial. American Journal of Cancer Research. 2022 ;12(9):4439-4447.

[4] Jiao D, Yang B, Chen J, Wang C, Jin L, Zhao W, Gao X, Wang H, Li J, Zhao H, Wu D, Fan Z, Wang S, Liu Z, Wang Y and Wu J (2022) Efficacy and Safety of Mitoxantrone Hydrochloride Injection for Tracing Axillary Sentinel Nodes in Breast Cancer: A Self-Controlled Clinical Trial. Front. Oncol. 12:914057.

[5] 2020 版中国药典四部 474-475

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Crystal