III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床治疗最具有挑战性，需要多学科诊疗团队的管理。免疫治疗为局晚期NSCLC患者带来了长生存获益，也带来了更多挑战。本期【肿瘤资讯】特邀泰州市人民医院韩高华教授分享局晚期NSCLC患者的治疗现状、进展与未来方向。
主任医师，博士，硕士研究生导师
泰州市人民医院肿瘤科主任，分院党总支书记
中国抗癌协会支持治疗分会癌性肠梗阻专业组委员
江苏省抗癌协会纵隔肿瘤专委会副主任委员
江苏省抗癌协会肿瘤科普专委会副主任委员
江苏省医学会肿瘤学分会委员、肺癌学组委员
江苏省医学会化疗与生物治疗专业委员会委员、消化道肿瘤学组副组长
江苏省免疫学会转化医学分会常委、肿瘤多学科诊疗协作组副组长
江苏省医学会放疗专委会委员
江苏省医师协会放疗专委会委员
北京癌症防治学会食管癌专委会委员
中华结直肠癌MDT联盟江苏省分盟泰州分会主任委员
加拿大玛格丽特公主癌症中心访问学者
江苏省“333工程”培养对象
江苏省“六大人才高峰”高层次人才
江苏省高层次卫生人才“六个一工程”拔尖人才
江苏省科教强卫医学创新团队核心成员
权衡利弊，多学科诊疗优化局晚期NSCLC患者治疗策略
韩高华教授：NSCLC的治疗基本遵循TNM分期的指导。与I和IV期患者相比，III期NSCLC最具有挑战性，III期患者可分为IIIA、IIIB、IIIC期，也可分为可手术切除、潜在可切除、不可手术切除。对于部分初始不能手术切除患者，可通过适当放化疗或联合治疗获得转化机会，可能有机会接受手术治疗，这部分患者强调多学科诊疗团队的管理，讨论的因素包括患者肿块的大小、淋巴结转移情况、单站或多站淋巴结、放疗对患者心肺功能产生放射性损伤、患者意愿、体能状态、经济承受能力等，在综合考虑多种因素情况下，通过多学科诊疗团队讨论制定最适合患者的治疗方案。
在治疗过程中，要做好全程管理，既要追求疗效，同时应关注治疗后的不良反应。我们看到，对于III期不可切除NSCLC，同步或续贯放化疗后再进行免疫维持治疗，目前取得了优异的疗效。PACIFIC研究公布的5年生存率超过40%[1]，基于免疫治疗的良好结果，临床上临床医生可能会尝试给予部分初诊不可切除患者同步或序贯放化疗联合免疫治疗，能达到标准的患者有机会接受手术治疗。不仅是“加法”，对于特殊患者也需要“减法”。例如免疫治疗前移再加入同步放化疗可能会增加不良反应。因此，对于部分不能耐受放疗的患者，需要“减法”，在开始治疗阶段只进行化疗联合免疫治疗，Evolution研究[2]即探索了去放疗模式的疗效，结果显示免疫治疗＋化疗取得了较好的疗效，使部分患者获得了手术机会。中山大学肿瘤防治中心团队也开展了类似的II期LungMark研究[3]，探索了替雷利珠单抗＋化疗用于II-IV期NSCLC患者的疗效和安全性。在潜在可切除队列的58例患者中，50例（86.2%）患者为III期，39例接受了手术切除，38例（97.4%）接受R0切除，29例（74.4%）达到MPR，19例（48.7%）达到pCR，也取得了优越的疗效。这些研究给我们带来了新思路和启示。总体上，通过多学科诊疗团队的讨论制定最佳的治疗方案，确实能为患者带来更好的生存获益。
局晚期NSCLC接受传统治疗时，有研究显示，IIIA、IIIB和IIIC期NSCLC患者的5年生存率约36%、26%、13%，仍有待提高[4]。从公布长期结果的免疫相关研究可见，同步/序贯放化疗联合免疫治疗可使不可切除NSCLC患者的3年生存率达到50%以上[1,5]，免疫治疗确实为患者带来新希望。
剑有双刃，靶向和免疫治疗为不可切除NSCLC带来更多挑战
韩高华教授：在过去20年里，局晚期NSCLC患者的治疗模式，历经了很多探索，包括单用化疗或放疗的模式，更换化疗药物或改变剂量等，疗效没有得到明显提升。到目前为止，同步根治性放化疗仍然是不可切局部晚期NSCLC的标准治疗模式之一。
在晚期患者中，基于不同基因突变状态和PD-L1表达水平可选择靶向或免疫药物，这两类疗法在晚期NSCLC患者中取得了巨大成功。第一，靶向疗法用于EGFR突变阳性晚期NSCLC时，可获得更好的PFS和OS，而靶向疗法用于术前驱动基因阳性局晚期NSCLC的疗效未知，仍是值得探索的领域。第二，同步放化疗是局晚期不可切除NSCLC患者的标准治疗模式之一。其一，很多中国患者不能耐受同步或序贯放化疗。其二，假设部分患者通过标准放化疗模式，达到了非常理想的缩瘤状态，T分期/N分期有显著降期，如果再接受手术治疗，其疗效是否媲美同步/序贯放化疗后免疫维持治疗疗效？这是目前靶向和免疫在不可切除局晚期NSCLC患者中一些值得思考的问题。令人期待的是，目前有研究团队已针对相关问题开展了临床研究，期待能给出答案，指导未来的临床实践。
更加精准化，局晚期NSCLC研究进展解读
韩高华教授：这两年来，肺癌免疫治疗和靶向治疗进展非常多，我这里谈谈个人观点，供大家讨论和交流。基于今年ASCO大会上公布的新进展，有以下几个方面问题值得大家关注。
第一，标准同步放化疗后免疫巩固或者维持治疗方案，能否进一步优化，基于不同患者进行个体化治疗。假设患者PD-L1高表达，预计免疫治疗疗效更好，是否可以将其提前（“改良版PACIFIC模式”），不一定等到放化疗结束后再使用免疫维持治疗，因为同步放化疗后免疫维持治疗通常要求患者有比较好的体能状态。我们看到今年ASCO大会上公布的Evolution研究[2]采用了类似的研究设计。为避免严重不良反应，一项II期研究探索了去放疗的帕博利珠单抗＋化疗用于PD-L1 TPS≥50%的局部晚期NSCLC患者的初步结果，研究共纳入21例患者，IIIA/B/C期分别有12例（57%）、6例（29%）、3例（14%）。结果显示，免疫＋化疗用于PD-L1 TPS≥50%局部晚期NSCLC患者时显示出较高的有效率。这为我们临床工作中遇到体能状态较差且PD-L1高表达患者的治疗提供了一种思路。
第二，应关注局晚期NSCLC患者的驱动基因突变状态。PACIFIC研究纳入了少量EGFR/ALK驱动基因突变患者，不论表达状态患者都给予了同步放化疗后免疫维持，而我们知道驱动基因突变阳性患者未必是免疫治疗的优势人群。对于这部分患者给予靶向治疗疗效是否更优？今年ASCO大会上有一项回顾性研究探索了EGFR-TKI对比度伐利尤单抗用于EGFR不可切除NSCLC患者的疗效[6]。III期不可切除EGFR突变NSCLC患者入组，并接受≥2周期化疗＋根治性放疗接受EGFR-TKI或度伐利尤单抗。研究纳入89例患者，EGFR-TKI、度伐利尤单抗和观察组分别有34例、34例和21例患者。结果显示，与度伐利尤单抗相比，接受EGFR-TKI的患者具有更长的中位DFS（HR=0.39，P=0.0081）。研究结果需要更多研究和前瞻性研究的验证，也给我们带来启示，对于不可切除局晚期NSCLC患者，同步放化疗后未必所有患者都能接受免疫维持，驱动基因阳性患者进行靶向维持治疗可能是未来的选择。
第三，不可切除NSCLC患者，同步放化疗免疫维持治疗的时间也是关注问题之一。长期治疗可能会增加患者不良反应、经济负担。如果能找到良好的生物标志物，筛选出对治疗特别敏感的患者，做到治疗更精准，或通过监测生物标志物让部分患者能早停药，患者既能得到更好疗效，又活得轻松。今年ASCO大会上，吴一龙教授团队开展的一项研究探索了MRD监测预测不可切除局部晚期NSCLC根治性放疗临床疗效的研究[7]。研究在不同时间点检测了ctDNA-MRD。结果显示，纵向MRD的灵敏度为97.8%。在仅有血液信息MRD检测的患者中，灵敏度和中位提前时间分别为97.7%和3.9个月。在纵向连续监测过程中，如果出现MRD清零，通常意味着这部分患者接近临床治愈，未来复发和转移的机率非常低。这部分患者我们认为不一定需要做完2年免疫治疗，患者可以早点结束治疗，回归社会，享受人生。在监测过程中若出现MRD阳性，通常意味着患者容易复发或者转移，这部分患者需要持续的强化治疗。该研究提示，如果MRD能作为很好的疗效监测指标，可帮助临床更早、更准确地筛选出高危患者，而对于MRD很快清零并能持续保持阴性状态的患者，大可不必进行过多强烈的治疗，研究结果给临床医生带来了很大启发，也体现出未来局晚期肺癌的治疗将更加个性化、精准化。
[1] Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Apr 20;40(12):1301-1311. doi: 10.1200/JCO.21.01308. Epub 2022 Feb 2. Erratum in: J Clin Oncol. 2022 Jun 10;40(17):1965.
[2] Radiation therapy (RT)-free pembrolizumab plus chemotherapy (P+C) for PD-L1 TPS≥50%
locally advanced non-small cell lung cancer (LA-NSCLC): An early report analyzing depth
of response from multicenter single arm phase II study (Evolution trial: WJOG11819L). 2023 ASCO.Abstract 8544.
[3] Phase II trial of safety and efficacy of tislelizumab plus chemotherapy in stage II-IV Non-Small Cell Lung Cancer (LungMark). 2023 ASCO. Abstract 8564.
[4]Huber RM, Kauffmann-Guerrero D, Hoffmann H, et al.Flentje M. New developments in locally advanced nonsmall cell lung cancer. Eur Respir Rev. 2021 May 5;30(160):200227. doi: 10.1183/16000617.0227-2020. PMID: 33952600; PMCID: PMC9488500
[5]OA02.05 - Sugemalimab vs Placebo after cCRT or sCRT in pts with Unresectable Stage III NSCLC: Final PFS Analysis of a Phase 3 Study. 2022 WCLC.
[6]EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) versus durvalumab (durva) following concurrent
chemoradiation (CRT) in unresectable EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (NSCLC). 2023 ASCO. Abstract 8567.
[7]Prospective dynamic sampling and molecular residual disease monitoring to predict
clinical outcomes for patients with unresectable, locally advanced non-small cell lung
cancer undergoing radical radiotherapy.Abstract8549,2023 ASCO.
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