尽管外科手术被认为是肝细胞癌（以下简称“肝癌”）根治性治疗的首选治疗方法，但因肝癌患者大多合并肝硬化、起病隐匿致使确诊时即已达中晚期等原因，只有不到30%的首诊肝癌患者适合接受根治性手术治疗[1]。不仅如此，肝癌患者的术后复发率高达70%，这是影响我国肝癌患者术后长期生存的最主要原因[2]。随着近年来非手术治疗的进步，包括经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）等局部治疗，以及靶向治疗、免疫治疗等系统治疗的技术和药物改进，以及多种治疗方式组合的创新探索等，不仅在缩小肿瘤、控制癌栓方面获得较以往更好的效果，患者生存也得以显著改善[3]。本期由中山大学附属第三医院岭南医院肝胆胰脾外科林继宗副主任医师为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免方案联合TACE转化治疗多血管侵犯的IIIa期巨型（110mm×91mm×58mm）肝癌实现R0切除，并在术后辅助治疗中使患者长期获益的真实案例，目前患者无复发生存时间（RFS）已超过13个月。
点评专家
中山大学附属第三医院
肝胆胰脾外科 主任医师 博士研究生导师
中山大学附属第三医院岭南医院管委会副主任
岭南医院普通外科主任
岭南医院肝胆胰脾外科主任
岭南医院二期建设办公室主任
广东省医疗行业协会门静脉高压症管理分会主任委员
中国研究型医院学会肝病专业委员会委员
广东省医学会肝胆胰分会门静脉高压学组副组长
广东省医师协会肝胆分会委员
广东省药学会肝胆肿瘤多学科综合治疗专家委员会副主任委员
广东省干细胞与再生医学协会常务理事
国家自然科学基金评审专家
2008年公派德国多特蒙德大学附属医院外科访问学者，2009至2011年美国耶鲁大学医学院肝病中心客座助理教授。
发表20余篇SCI收录文章，单篇最高影响因子17分，其中一篇入选ESI全球Top1%高引论文，主持多项国家自然科学基金及省级课题。
医疗专长：肝胆胰恶性肿瘤，肝癌腹腔镜手术治疗，肝癌转化治疗，肝硬化门静脉高压症外科手术治疗
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中山大学附属第三医院
肝胆胰脾外科 副主任医师 肝胆外科医学博士 硕士生导师
广东省医疗行业协会门静脉高压症管理分会委员
广东省医学会肝胆胰外科分会肝癌术中消融学会委员
主持教育部，省科技厅课题多项
第一作者发表SCI论文二十余篇
病例详情
01基本情况
患者男性，53岁。
主诉：右上腹疼痛1周，发现肝内占位4天。
现病史：患者1周前无明显诱因出现右上腹胀痛，无畏寒发热，无身目黄染，伴气促胸闷。于4天前就诊于肇庆某医院，检查发现肝占位。为求进一步治疗来我院，以“肝占位”为诊断收入院。
既往史：既往有乙肝病史多年，未治疗。
查体：患者痛苦面容，不能平卧，腹软，右上腹压痛（+）。
02辅助检查
入院（基线）实验室检查：
肿瘤标志物检查：AFP、CA19-9、CA-125均正常。
肝功能检查：Child A级。
血常规：三系均正常。
2021-07-29（基线）上腹部平扫+增强CT检查示：1、肝左叶体积缩小，表面不光滑，部分呈锯齿状改变，肝叶比例失调，肝裂增宽。肝实质偏左见巨大软组织肿块影，约110mm×91mm×58mm，部分突破肝包膜，与膈肌分界不清，内见结节状、片状高密度影，增强扫描明显不均匀强化；2、门脉左支、门脉分叉处、肝左中静脉、下腔静脉、右心房内多发充盈缺损影，伴强化；3、肝门区、腹膜后多发肿大淋巴结，较大者约48mm×33mm，不均匀强化。
2021-07-29上腹部CT检查影像
03临床诊断
（左叶）肝细胞癌伴多血管侵犯（CNLC IIIa期）；
慢性乙型病毒性肝炎。
04治疗经过
经多学科会诊（MDT）讨论，认为该患者处于肝癌晚期状态（CNLC IIIa期），癌症侵犯门脉左支、门脉分叉处、肝左中静脉、下腔静脉等多个血管，属于不可切除肝癌，决定通过转化治疗争取获得R0切除的机会，遂制定治疗方案为：在抗病毒治的基础上，采取“TACE+靶向治疗+免疫治疗”的转化治疗方案，转化成功达R0切除后，再给予积极采取术后辅助治疗来降低术后复发风险。
1、转化治疗
患者入院后予完善相关检查，给予恩替卡韦行抗病毒治疗，在此基础上给予1次TACE治疗，以及“仑伐替尼 12mg po qd+替雷利珠单抗针 200mg ivgtt q3w”的靶免治疗方案。
于2022-04-02（转化治疗8个月后）复查上腹部CT，结果与治疗前（2021-07-29）对比如下：
治疗前、治疗8个月后上腹部CT检查影像对比，见减瘤效果显著
经再次MDT讨论评估，认为患者一般情况良好，血常规正常，肝功能A级，右后叶体积（含肝右静脉）500ml，占标准肝脏体积53%（体重48kg），ICG 15分钟滞留率（ICG R15） 5%。已达到《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》要求的肝癌根治性手术实施标准（肝 功 能 Child-Pugh A 级、ICG R15<30%、剩余肝脏体积须占标准肝脏体积的40%以上[伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化者]）[1]。
2、手术治疗
遂于2022-4-18行“扩大左半肝切除术+淋巴结清扫术”，手术过程顺利，总出血量约200mL，未见明显术后并发症，患者肝功能恢复良好，于术后8天顺利出院。
术中图片
术后病理示：（左肝三叶）大体见三个结节，最大径1.0cm、2.5cm及6.0cm，经广泛取材，镜下均为坏死组织，仅残留细胞轮廓，周边纤维组织增生伴少量淋巴细胞浸润，边缘见少量稍不规则的小胆管，核轻度异型性，核分裂少见。结合临床，符合肝肿物综合治疗后改变，未见存活癌细胞；周围肝组织呈结节性肝硬化改变，“肝切缘”未见癌。提示实现了R0切除。
免疫组化结果（35号）：CD10（部分小胆管腔缘+），Ki-67（少许+）。（腔静脉癌栓）送检物为坏死组织，仅残留细胞轮廓，局灶见两小团肝细胞，其中1团肝细胞胞浆略嗜碱性变，少量细胞核增大、深染，结合临床，符合肝肿物综合治疗后改变，类型不除外为肝细胞癌。
免疫组化结果（13号）：CD34（血管+）。（胆囊）慢性胆囊炎；囊壁内查见淋巴结1枚，未见转移癌；（肝左静脉残端）送检物为纤维、脂肪组织及少量坏死组织；（第八组淋巴结）送检物大部分为坏死组织，少部分为纤维、脂肪组织，其内查见淋巴结4枚，未见转移癌；（第十二组淋巴结1枚）未见转移癌。
3、术后辅助治疗
考虑该患者癌症侵犯多个血管，术后复发风险较高，遂给予积极采取“靶向治疗+免疫治疗”的术后辅助治疗方案来延缓复发时间，具体用药为：仑伐替尼 12mg po qd+替雷利珠单抗针 200mg ivgtt q3w。
截至2023-07，该患者采取上述术后辅助治疗方案已有1年余，期间分别于2022-06-23、2023-02-22、2023-05-26复查上腹部CT，结果均提示：腹膜后淋巴结转移基本坏死，较前变化不大，未见复发迹象。
术后多次复查上腹部CT的影像对比，均未见复发迹象
疗效评估：替雷利珠单抗+仑伐替尼联合TACE转化治疗多血管侵犯的IIIa期巨型肝癌实现R0切除，并在术后辅助治疗中使患者长期获益，目前患者RFS已超过13个月。
不良反应：无论转化治疗还是术后辅助治疗期间，患者均未出现任何药物相关不良反应。
病例总结
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是临床上常见且预后较差的一种恶性肿瘤，外科手术是HCC根治性治疗的首选治疗方法，但因患者大多合并肝硬化、确诊时即已达中晚期等原因，只有不到30%的首诊HCC患者适合接受根治性手术治疗[1]。《2019 版原发性肝癌诊疗规范》建议，对于Ⅱb期和Ⅲa期HCC，首选TACE和系统治疗，手术切除分别是第2、第3位的治疗选择[3]。《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》也提到，对于 CNLC Ⅲa 期HCC，绝大多数不宜首选手术切除，而以系统抗肿瘤治疗为主的非手术治疗为首选[1]。通过这些非手术治疗来减少肿瘤负荷以提高 R0切除率并降低手术风险，或使肿瘤降期后切除，从而使患者获得比其他治疗更好的生存获益，即为转化治疗。《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》指出，系统治疗与局部治疗的结合，进一步提高肿瘤缩小、降期的机会，新型、多模式综合治疗已成为中晚期HCC患者获得长期生存的主要途径[3]。基于此，对于本案例中合并慢性乙型病毒性肝炎、伴多血管侵犯的IIIa期HCC患者，我们在抗病毒治的基础上，采取了“TACE+靶向治疗+免疫治疗”的转化治疗方案。
经转化治疗，本例HCC患者达到根治性手术实施标准，随后成功实现R0切除。然而，研究发现，HCC术后5年复发率可高达70%，这与术前已经存在微小播散灶或多中心发生有关[2]。为降低术后复发风险、延长无瘤生存时间，相关指南、共识一致推荐，对合并高危复发因素的HCC患者（比如本例中的长径＞5cm、存在大血管侵犯等），积极采取术后辅助治疗[1,2,4,5]。至于HCC术后辅助治疗方案的最佳选择，目前尚未形成统一意见，但从临床研究和实际应用情况来看，以靶向药物、免疫检查点抑制剂为代表的系统抗肿瘤治疗和局部治疗单独或联合应用的辅助治疗策略，正越来越受推崇[2]。另外，转化治疗的成功，在使初始不可切除HCC获得根治性切除机会的同时，也确切证实了肿瘤对所用转化治疗方案敏感，故《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》建议，HCC转化成功行 R0切除后，应根据患者的体力状况、不良反应及治疗耐受情况，酌情选择原方案或原方案中的部分药物辅助治疗>6 个月[3]。基于此，我们选择延用原方案，采取“靶向治疗+免疫治疗”的术后辅助治疗方案（因术后靶病灶消失，术后辅助治疗仅用原方案中药物治疗[3]）。
在免疫治疗药物的选择上，替雷利珠单抗近年来在中晚期HCC治疗中表现出了强劲缩瘤、持久抗癌的疗效，以及长期使用的安全性，故而成为我们的优选。在RATIONALE 301研究中，替雷利珠单抗单药治疗不可切除HCC患者的中位总生存期（mOS）达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[6]。在另一项名为BGB-A317-211的研究中，替雷利珠单抗联合靶向药物治疗不可切除HCC患者的ORR约38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[7]。以上这些令人欣喜的有效性和安全性数据，奠定了替雷利珠单抗作为中晚期HCC患者转化治疗和术后辅助治疗优选药物的地位。
基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们选择了“TACE+替雷利珠单抗+仑伐替尼”的转化治疗方案，最终成功转化治疗该例Ⅲa期巨型（110mm×91mm×58mm）HCC患者，实现了R0切除；术后辅助治疗方案采用原“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免治疗方案，目前患者RFS 已超过13个月，且在整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物毒副作用，整体安全性可控。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗联合靶向药物和（或）TACE等局部治疗的方案，能够为我国更多中晚期HCC患者再创生机！
[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[2]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[3]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[4]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
[5]海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会, 吴健雄, 许建萍,等. 肝癌肝切除围手术期管理中国专家共识(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):414-430.
[6]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[7]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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